EGFR罕见突变、肺鳞癌看过来：我是风头被掩盖的一个药物！
2017年2月，我国CFDA批准了第二代不可逆靶向药阿法替尼（吉泰瑞®）的上市申请，可用于用于表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性肺癌患者的一线治疗，以及肺鳞癌患者的二线治疗。
阿法替尼于2013年7月在美国上市，之后陆续在全球70多个国家获批获批用于 EGFR 突变阳性 NSCLC 的一线治疗。
阿法替尼在2016年分别获得美国FDA和欧盟批准用于治疗铂类化疗时或化疗后病情恶化的晚期肺鳞状细胞癌患者。
商品名：吉泰瑞
通用名：阿法替尼（afatinib）
研发代号：BIBW2992
原研：勃林格殷格翰
仿制：孟加拉Beacon
规格：40mg*7（原研）、30mg*7（原研）、40mg*30（仿制）
服用剂量：每次40mg，每日一次，空腹服用。
目前的肺癌EGFR靶点靶向药物分为第一代（包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）和第二代。阿法替尼具有不可逆的作用机制，从而达到关闭肿瘤细胞信号传导通路、抑制肿瘤生长的目的。因此，与第一代靶向药相比，阿法替尼对肿瘤细胞生长的阻断更全面、更持久，能够产生更好的治疗效果，属于第二代不可逆的靶向药物，也是第二代唯一的一款靶向药物。
EGFR18号外显子点突变（G719X）
EGFR19号外显子缺失突变（Del19）
EGFR20号外显子点突变（S768I）
EGFR21号外显子点突变（L858R、L861Q）
HER2突变或扩增
LUX-Lung 7研究直接比较第二代靶向作用 EGFR 的药物 Giotrif®（阿法替尼）和第一代易瑞沙®（吉非替尼）作为一线方案治疗 EGFR 突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。该研究将总生存期（OS）作为主要终点之一，与吉非替尼相比，观察到阿法替尼治疗患者死亡风险降低（14%）。 阿法替尼治疗患者的中位生存期为 27.9 个月，而吉非替尼治疗患者为 24.5 个月，未达到统计学意义。
图注：印度Natco吉非替尼
该研究初步分析结果于 2015 年已报告，显示与吉非替尼相比，阿法替尼显著降低肺癌进展风险和治疗失败风险 27%。PFS 的改善随时间推移更加显著。治疗 2 年后，阿法替尼组存活且无进展的患者数量是吉非替尼组的 2 倍以上（18 个月后：27% 与 15%；24 个月后：18% 与 8%）。此外，阿法替尼组患者接受治疗时间显著更长，并有较多的患者可达到客观肿瘤反应（ORR：有临床意义的肿瘤尺寸缩小）（70% 与 56%），中位反应持续时间分别为 10.1 个月和 8.4 个月。
阿法替尼和吉非替尼的严重不良事件的总频率分别为 44.4% 和 37.1%。 与阿法替尼相关的最常见的 ≥ 3 级不良事件包括：腹泻（13%）和皮疹 / 痤疮（9%）；而吉非替尼的不良事件包括：天冬氨酸转氨酶（AST）/ 丙氨酸转氨酶（ALT）升高（9%）和皮疹 / 痤疮（3%）。吉非替尼组有 4 例患者报告了药物相关的间质性肺病，而阿法替尼组无患者报告。为了更好控制不良事件，在符合标准的患者中，可以调整阿法替尼的剂量。鉴于吉非替尼只有一个剂量规格，所以没有降低剂量。
LUX-Lung 3 临床试验的主要终点是 PFS。在此项试验中，与标准化疗相比，阿法替尼可显著延迟肿瘤生长。另外，与化疗相比，阿法替尼作为一线方案治疗特定类型的 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者显示 OS 获益。在 LUX-Lung 3 和 6 试验中，独立证明了与化疗相比，用于治疗最常见 EGFR 突变（del19）患者的显著性 OS 获益。
肺鳞癌为非小细胞肺癌（NSCLC）的第二大亚型患者（约占 NSCLC 病例的 20-30%）。肺鳞癌的预后较差、生存期有限，并伴随咳嗽和呼吸困难等症状。晚期肺鳞癌确诊后的中位总生存期（OS）约为 1 年。
LUX-Lung 8 III 期试验在含铂药物一线化疗后发生进展的晚期肺鳞状细胞癌患者中比较阿法替尼与厄洛替尼的疗效。 研究结果表明，与特罗凯®（厄洛替尼）相比，肺鳞癌患者的总生存期和无进展生存期有显著改善，癌症进展风险降低 19%，患者死亡风险降低 19%。与厄洛替尼相比，阿法替尼可改善患者的生存结局，且不受肿瘤 EGFR 突变状态影响，表明阿法替尼是一种广泛适用的肺鳞状细胞癌治疗选择。
图注：印度Natco厄洛替尼
在 LUX-Lung 8 试验中，两个治疗组的严重不良事件发生率相似，而某些副作用的发生率存在差异 。与厄洛替尼组相比，阿法替尼组的严重腹泻和口腔炎（口腔溃疡）的发生率更高（3 级腹泻：10% vs 2%；3 级口腔炎：4% vs 0%）；而厄洛替尼组报告的严重皮疹 / 痤疮的发生率要高于阿法替尼组（3 级皮疹 / 痤疮：10% vs 6%）。
多数NSCLC患者的EGFR突变属于常见突变：外显子19缺失和L858R，而约有10%的EGFR突变为罕见突变。对于这些罕见突变，一代TKI如厄洛替尼或吉非替尼并不太成功，阿法替尼的效果更好。
阿法替尼最初获FDA批准用于治疗外显子19缺失或外显子21 L858R突变的转移性NSCLC。后美国FDA扩大阿法替尼的一线适应症范围，用于肿瘤有非耐药性罕见EGFR突变(L861Q、G719X和/或S768I)的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。
此次扩大适应证的获批是基于一项32例患者的Ⅱ期临床试验LUX-Lung 2和Ⅲ期临床试验LUX-Lung 3、LUX-Lung 6研究的结果。其中，21例患者具有单一突变，其余为有两个突变。具有单一S7681突变的1例患者接受阿法替尼治疗缓解持续时间为37.3个月；8例有G719X突变患者中6例(75%)的缓解持续时间长达25.2个月；12例有L861Q突变患者中有7例(58%)获得缓解，缓解持续时间为2.8~20.6个月。
最常见的共同突变是S768I和G719X，5例患者中的4例获得缓解。2例有S768I和L858R突变患者中1例缓解，缓解持续时间为34.5个月以上。3例有G719X和L861Q突变患者中2例缓解，1例有L861Q和Del 19突变的患者未获得缓解。
总体而言，阿法替尼组患者的客观缓解率为66%。在获得缓解的患者中，52%的患者缓解持续时间≥12个月，33%的患者缓解持续时间≥18个月。
在所有研究中，≥20%的患者报告的最常见不良反应为腹泻、皮疹、痤疮样皮炎、口腔炎、甲沟炎、皮肤干燥、食欲下降、恶心、呕吐和瘙痒。对于更广泛的适应证，阿法替尼治疗的患者中有29%报告有严重不良反应。其中，最常见的不良反应为腹泻(6.6%)、呕吐(4.8%)、呼吸困难、乏力和低钾血症(各1.7%)。
肺癌知名专家吴一龙教授强调：“肺癌初治的时候用第二代靶向药，无需等第一代靶向药失败后才用第二代靶向药。肺癌初治直接使用第二代靶向药，能够使患者有更多的生存获益。目前，美国、日本和欧洲等发达国家早已把阿法替尼作为首选药，直接用于EGFR肺癌初治的病人当中。”
图注：孟加拉Beacon阿法替尼
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