CD24靶点的大热始于19年7月31日，Weissman教授团队在Nature上的所发表的关于CD24在肿瘤免疫治疗中作用机制的文章。CD24-Siglec10被认为是巨噬细胞的另一个checkpoint，与CD47相似CD24是肿瘤细胞表面的另一种“别吃我”信号。Weissman是CD47靶点研究的先驱，将CD47药物开发研究推向了高潮，尽管CD47目前还有较多的争议。但是其CD24靶点的研究一出，同样让对新靶点如饥似渴的业界如获至宝。对于CD24成药与转化的研究，最早始于刘阳与郑盼教授的OncoImmune，其First-in-class药物CD24-Fc（CD24胞外区与Fc融合蛋白）用于治疗预防性治疗移植物抗宿主病（GvHD）已完成了2期临床试验，表现出了良好的安全性和耐受性。与安慰剂和历史同期对照相比，CD24-Fc的治疗在180天无3-4级重度GvHD存活率、180天无3-4级GvHD且无复发存活率指标方面，均获得了统计学意义的显著改善。并且观察到的复发/非复发死亡率的降低、1年整体生存率的提高、以及剂量依赖的口腔黏膜炎减少等现象。CD24-Fc已在美国和欧洲获得孤儿药资格,并得到了200万美金的FDA孤儿药产品临床试验资助。移植物抗宿主病是一种极度危险的疾病，最常见于造血干细胞移植（HSCT）治疗血液肿瘤引发。HSCT治疗过程中的大剂量化疗和全身放疗能够引起组织损伤，并导致TNF- α，IL-1β和IL-6等炎症因子以及HSP70、HMGB1等DAMPs（损伤相关的分子模式，damage associated molecular patterns）的释放，炎症因子以及DAMPs的大量释放是GVHD的起始和关键。CD24-Fc治疗GvHD的机制主要包括两个方面，首先CD24-Fc能够直接捕获一些DAMPs从而阻断其与细胞表面的Toll样受体以及NOD受体结合，抑制炎症反应；其次，CD24-Fc能够与Siglec 10相互作用，通过Siglec 10胞内区域的ITIM序列与SHP-1相互作用，随后干扰由TLR与NLR介导的如NF-KB通路活化抑制TNF- α，IL-1β和IL-6等炎症因子释放。
该作用机制的理论依据是，刘阳于2009年在Science上所发表的研究性论文，阐述了CD24- Siglec 10信号通路选择性的抑制内源性的损伤分子DAMPs，而对外源性微生物的模式分子PAMPs无干扰，暗示了了CD24- Siglec 10能够通过抑制和阻断组织损伤所引起的天然免疫应答，从而保护宿主避免自身免疫损伤。
在天然免疫中巨噬细胞等表面的模式识别受体通过识别内源性的DAMPs以及病原性的PAMPs介导免疫反应。CD24-Fc能够直接或者间接的（CD24- Siglec 10通路）阻断部分DAMPs如HSP70、HSP90以及HMGB1所介导的免疫反应。然而，DAMPs是复杂的一大类内源性损伤相关分子的统称，包括热休克蛋白、HMGB1、ATP、DNA、RNA等等。模式识别受体也是多种多样，Toll、Nod、RIG-I、cGAS等等。CD24- Siglec 10并不能对所有的DAMPs一网打尽。关于CD24的研究始于1978年，由Springer等人发现，由于其热稳定性最初被称为热稳定蛋白。CD24具有广泛的分布，主要表达于造血系统细胞、神经系统组织以及特定上皮细胞并且在大多数实体瘤、炎症组织中也广泛存在。刘阳等人对于CD24的研究超过了20年，做出了一系列的原创性工作。早期工作证明了CD24能给T细胞诱导阶段提供共刺激信号。证实了CD24在中枢神经系统T细胞发挥效应的重要性，关联了CD24与中枢神经系统的自身免疫疾。进一步证明了CD24基因多态性能影响多发性硬化发病的危险性和进程。以及前文所述的CD24- Siglec 10这个负调控通路。这些研究基础，也为CD24在临床上的应用打下了夯实的基础。除了GvHD的临床应用，CD24-Fc也正在拓展至类风湿性关节炎、多发性硬化症等适应症。刘阳、郑盼等在2018-2019年连续发表了数篇关于CTLA-4抗体作用机制研究的文章，带着OncoImmune以及新一代的CTLA-4抗体ONC-392闯入了国内的视野，目前ONC-392获得FDA批准临床。刘阳早年曾师从天然免疫的鼻祖Janeway，独立实验室之后的近三十年时间，在共刺激分子、T细胞稳态以及CD24、CTLA-4等领域或靶点做了深入了研究。深厚的免疫学背景也为OncoImmune带来了重要的理论支持以及核心技术。期待CD24-Fc的临床三期结果。
1.CD24 signalling through macrophageSiglec-10 is a target for cancer immunotherapy；
2.CD24: a genetic checkpoint in Tcell homeostasis and autoimmune diseases；
3.CD24 and Siglec-10 selectivelyrepress tissue damage-induced immune responses；
4.CD24-Siglec G/10 discriminatesdanger- from pathogen-associated molecular patterns；
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