Science：免疫检验点VISTA复活记

PD-1/PD-L1大热以来，OX40、CD40、TIGIT等各个免疫检验点被无数药企地毯式轰炸。在这些免疫检验点中，VISTA似乎一直静静的躲在角落里，Immunext和达特茅斯大学最早系统研究VISTA，并开发了VISTA阻断抗体。Immunext后来将VISTA抗体转让给强生，结果在一期临床12例换这种出现一例CRS副作用，强生终止研究并退回该项目。此后除Immunext与达特茅斯继续研究之外，几乎再无药企加入VISTA抗体研发的行列。

Immunext于2020年1月初将VISTA阻断抗体转让给Curis继续开发。Immunext的进一步研究则发现VISTA与其他免疫检验点不同，主要表达在naive T细胞上，对于免疫耐受发挥重要作用。在此基础上，Immunext另外开发了激动剂抗体，用于治疗自身免疫病，2016年12月转让给罗氏。也就是说，VISTA靶点的特殊之处在于可以同时以阻断型抗体治疗癌症，以激动剂抗体治疗自身免疫病。

2020年1月17日，Immunexte关于VISTA作为Naive T细胞的调节蛋白参与外周免疫耐受的机制研究文章发表在Science上。文章的题目为“VISTA is a checkpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance”。

既往研究发现，敲除VISTA后尽管CD4 T细胞比例没有上升，但antigen-experienced 的CD40 T细胞明显上升。研究人员敲除小鼠CD4细胞的VISTA，对CD4细胞进行更细致的分析，发现最明显的变化是静默CD4 T细胞即Cluster1明显减少，而stem cell memory-like的CD4 T细胞即Cluster2明显下调。

研究人员接下来用VISTA激动剂抗体，证实其可以明显提升外周T细胞的耐受。

在GVHD小鼠模型中，VISTA激动剂抗体可以通过促进外周T细胞的死亡有效阻止免疫排斥的发生。

在系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫病都发现VISTA的缺失（Module score越高表示VISTA缺失越严重）。因此，VISTA激动剂抗体有望在多种自身免疫病的治疗中发挥重要作用。

小编总结

下表是小编2018年9月总结的国内肿瘤免疫治疗的竞争格局，VISTA尚无药企布局。截至2020年1月，除Immunext、达特茅斯大学和强生，无其他VISTA抗体专利。Curis自主开发了PD-1/VISTA的小分子抑制剂，并受让了Immunext的阻断型VISTA抗体。从VISTA的独特机制来看，阻断型抗体治疗癌症与激动剂抗体治疗自身免疫病都有希望，但后者可能孕育更大的机会。VISTA的独特机制导致其走了一些弯路，但也因而成为免疫检验点地毯式轰炸下的幸存者，Immunext、罗氏、Curis将在这一靶点占得先机。

参 考 文 献

1. VISTA is a checkpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral (2020)

2. VISTA is an immune checkpoint molecule for human T cells(2014)

3. Comparison of immune infiltrates in melanoma and pancreatic cancer highlights VISTA as a potential target in pancreatic cancer（2019）

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