NASH新靶点IL-11，救世主还是炮灰？

Boehringer Ingelheim近日和新加坡公司Enleofen 达成合作，收购Enleofen的IL-11发现平台用于开发抗纤维化疾病，首要适应症包括NASH的肺间质疾病，每个产品首付款和潜在里程碑付款超过10亿美元，这么大的交易让人好奇究竟IL-11是个什么样的靶点，今天小编就和大家一起学习一下这个靶点。

IL-11

白介素大家都不陌生，是一类具有信号传导的细胞因子，目前在人体已经发现超过50种白介素，不同白介素有不同的作用，有多个白介素通路已经是成功的药物靶点，比如治疗自免的抗IL-17苏金单抗和抗IL-12/IL-23的优特克单抗。临床上也有很多在研药物是靶向白介素的，比如礼来刚刚收购的IL-13抗体。

IL-11其实也已经成药，重组IL-11蛋白已经从1997年就被FDA批准上市用于治疗血小板减少。IL-11能够刺激造血干细胞和巨核细胞祖细胞分化成血小板。长久以来，IL-11的功能都被认为是促进血小板增生，不过除此之外， IL-11似乎还有其他重要的作用。

抗心脏纤维化

2017年杜克-新加坡国立大学医学院的研究人员，也是Enleofen的联合创始人，在Nature上发表一篇文章发现IL-11在心脏的纤维化中发挥着至关重要的作用，并且认为是TGFβ1促纤维化作用的直接下游。

TGFβ通路已经公认是很多纤维化疾病的重要驱动，目前已经有很多公司靶向TGFβ开发纤维化药物，然而TGFβ处于比较上游，下游通路太多，直接抑制TGFβ往往会有副作用，比如皮肤副作用或者心脏副作用等。如果能够找到TGFβ造成纤维化的下游蛋白，从而避免了TGFβ的副作用，那确实是一个很大的进步。

首先作者发现经过TGFβ1的刺激，原代心脏纤维细胞中IL-11的表达量增加了8倍。

IL11受体在纤维细胞的表达也非常高，IL11是IL6家族的一员，在促进血小板增生上和IL6关系密切，不过在纤维化功能上两者却差别很大。

作者还证明IL11是直接导致心脏细胞纤维化的蛋白。心脏纤维细胞在TGFβ1或者IL11刺激下，纤维化相关蛋白如ACTA或者Collagen I都会大幅增加。而当敲除了IL11受体后，就算给TGFβ1、AngII或者是IL-11的刺激也没有分泌纤维化相关的蛋白。在不敲除IL11受体的情况下，加入IL11中和抗体，效果也是相似的。

作者在用相似的逻辑在小鼠模型上也证实IL11的促纤维化作用，使用AngII刺激发现小鼠心脏和肾脏纤维化，而当敲除了IL-11受体后，纤维化又大大减弱了。

从这些结果看来，IL11确实发挥了很重要的纤维化的作用，不过倒不一定只是TGFβ1的下游，也可能是ANGII的共同下游。

抗肝脏纤维化

作者不仅发现在IL-11在心脏纤维化上具有重要的作用，也发现了IL-11在备受关注的NASH领域上也有重要作用，相关研究2019年5月发表在Gastroenterology杂志上 。

首先在细胞模型里发现肝脏细胞比心脏和肺部细胞有更多的IL11受体，肝脏细胞在受到TGFβ1或者IL11等因子刺激时，会发生纤维化。

在HFMCD（高脂高氨基酸低胆碱喂食）NASH小鼠模型里，从第一周开始使用IL11受体的抗体X209，即在NASH形成初期就给阻断IL11通路，发现能够阻止HFMCD小鼠的纤维化进程和改善ALT炎症指标。

在WDF（液态果糖喂食）模型小鼠的第16周开始给X209抗体，结果仍然可以改善纤维化、肝脏甘油三酯和ALT，这表明抗IL11疗法有希望能够逆转NASH的进程。

当然这项研究还是早期研究，并没有系统检测NAS评分和纤维化等级的变化，希望未来能够进一步看到IL11在NASH中更详尽的研究。不仅仅是心脏和肝脏，作者2019年9月在Translational Medicine上发表文章显示在IL11在肺部纤维化同样也有抗纤维化效果。

小编总结

纤维化疾病影响广泛，市场也是巨大的，尤其是肝脏的纤维化，现在NASH药物的独苗奥贝胆酸OCA就是治疗纤维化，但是OCA严重的瘙痒副作用限制了其天花板，NASH领域依然需要新的抗纤维化药物。从另一方面来看，近期NASH几个临床试验的失败也表明NASH领域的风险很大，临床前的数据有效并不能代表临床顺利。但是这个市场太大，重赏之下必有勇夫，Boehringer Ingelheim就是这样的公司，在和Enleofen之前，四年里大手笔授权了Yuhan，Dicerna Pharmaceuticals, MiNA Therapeutics 和Pharmaxis四家公司的NASH产品，虽然Pharmaxis的产品去年已经失败了，仍然挡不住BI公司对NASH的热情。

这是有公司第1次将IL-11作为抗纤维化靶点来开发，从初步的临床前数据来看具有良好的开发前景。从另一方面来说，IL11作为促进造血功能的重要因子，以IL11作为靶点，会不会造成血小板减少等副作用还不清楚。当然所有的靶点都不会是完美的，希望能尽快看到更多的进展。

参 考 文 献

1Schafer, S. et al. IL-11 is a crucial determinant of cardiovascular fibrosis. Nature 552, 110-115, doi:10.1038/nature24676 (2017).

2Ng, B. et al. Interleukin-11 is a therapeutic target in idiopathic pulmonary fibrosis. Science Translational Medicine 11, eaaw1237, doi:10.1126/scitranslmed.aaw1237 (2019).

3Widjaja, A. A. et al. Inhibiting Interleukin 11 Signaling Reduces Hepatocyte Death and Liver Fibrosis, Inflammation, and Steatosis in Mouse Models of Nonalcoholic Steatohepatitis. Gastroenterology 157, 777-792.e714, doi:10.1053/j.gastro.2019.05.002 (2019).

4Boehringer Ingelheim官网

5Enleofen官网

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