VEGF融合蛋白演化：阿柏西普之后，康柏西普、IBI302、RC28跟踪式开发
2019年再生元/拜耳Eylea（康柏西普）销售额74亿美元，诺华/罗氏Lucentis（雷珠单抗）销售额39亿美元，康弘药业朗沐（康柏西普）销售额11.55亿元人民币。AMD、DME等眼病已经成长为一个百亿美元规模且仍处于快速增长阶段的大市场。
该领域的后续竞品中，诺华推出的12周一次Brolucizumab已经上市，不过不久前因安全性问题未来前景打上了问号。再生元Eylea的12周给药方案临床也已经成功。罗氏的VEGF/Ang2双抗Faricimab二期临床已经成功，给药频率为16周一次。
再生元阿柏西普成为国内VEGF融合蛋白开发的样板，最早房健民博士开发的康柏西普在阿柏西普基础上多融合了VEGFR2的domain 4。康柏西普转让给康弘药业后，如今成为后者业绩增长的最大动力。俞德超在康弘主持了康柏西普的后续开发，抗肿瘤版KH903（对标抗肿瘤版阿柏西普Zaltrap）基本停滞不前，眼病版KH902成功上市即朗沐。KH901为溶瘤病毒，延续了安柯瑞的经验，同样停滞不前。此外，康弘药业还在开发滴眼剂版本的康柏西普KH906，用于治疗眼表疾病CNV（角膜新生血管形成）。
俞德超离开康弘药业后，从台湾圆祥引进了VEGFR/CR1融合蛋白，代码为IBI302。在阿柏西普基础上，C端融合了补体CR1上结合C3b/C4b的几个片段，从而同时阻断VEGF通路和补体途径。房健民在转让康柏西普后，又开发了VEGFR/FGFR融合蛋白RC28，在阿柏西普基础上，多融合了FGFR的domain 2和domain 3，同时阻断VEGF和FGF途径。此外，华博生物（华海药业子公司）开发了VEGFR融合蛋白，去除了VEGFR的domain 3只保留了VEGFR的domain 2。
总体来说，国内VEGF融合蛋白的开发走的是Fast follow加适当差异化的路线，朗沐率先取得成功，同时还获得FDA批准直接进入III期临床。与此同时，有些药企则可能达到了形而上学的境界。2019年9月，长春高新宣布与美国Amesino成立合资公司，开发双特异性抗体。Amesion成立于2015年，唯一股东为吴晓云。Amesion的唯一一篇专利中，VEGFR被融合到双抗轻链C端，长成下图这个样子。
小编总结
融合蛋白follow药物，相较抗体follow药物的专利门槛更高。由于国内仅化合物专利属于硬性专利无法跨越，抗体通过重复筛选即可获得不同序列，因而一般不会有专利障碍。不同于美国，PCSK9抗体表位专利、PD-1抗体用途专利等导致同靶点抗体都会涉及侵权，如Keytruda不得不支付专利和解费（估计至少60亿美元左右）给百时美施贵宝和Ono。
融合蛋白虽然基于天然蛋白（不可专利），但一些重要原始发现和改造是受专利保护的。如再生元发现VEGFR1的D和VEGFR2的D3形成VEGF Trap，有效阻断VEGF通路。Trillium发现SIRPα的天然变体2的domain 1对CD47亲和力最强，且不结合红细胞表面的CD47，也成为其专利核心保护范围。因此，能够有效规避专利，也是融合蛋白药物首先要逾越的门槛。
正因如此，虽然同属fast follow药物，融合蛋白的赛道相对没有那么拥挤。康弘药业康柏西普、荣昌生物泰它西普等，在抗体药物大量重复开发的背景下，占得了更好的竞争环境。
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