CD47新进展：ALX新型SIRPα融合蛋白治疗NHL临床数据积极

2020年6月13日，ALX Oncology在EHA会议上公布了SIRPα融合蛋白ALX148联合利妥昔单抗治疗R/R NHL的1期临床最新结果。15mg/kg ALX148——利妥昔单抗治疗R/R NHL的总响应率ORR为54.6%（6/11），其中R/R aNHL（侵袭性NHL，更为凶险的类型）的总响应率ORR为42.9%（3/7），R/R iNHL（惰性NHL）的总响应率ORR为75%（3/4）。

上述6例缓解中，有2例完全缓解、4例部分缓解。平均疾病缓解时间mDOR尚未达到。R/R NHL也是众多CD3/CD20双抗正在开发的关键适应症，ALX148的临床数据可以与罗氏CD3/CD20双抗作为比较，1:1双抗Mosunetuzumab治疗R/R aNHL的总响应率ORR为43.3%（46/124），2:1 TCB双抗Glofitamab治疗R/R aNHL的总响应率ORR为58%（33/58），完全缓解率CR为39%（22.4/33）。从ORR来看，ALX148联合利妥昔单抗与1:1 CD3/CD20双抗类似，但低于2:1 TCB双抗。当然，ALX148联合利妥昔单抗仍为早期数据，需要进一步确认大规模人群的治疗效果。

ALX148最初由斯坦福大学科学家研发，后有ALX Oncology继续推进开发。ALX148为SIRPα融合蛋白，与Trillium的TTI-622为同类药物（TTI-621为IgG1-Fc，TTI-622为IgG4-Fc），其Fc经改造去除ADCC和CDC活性等。

ALX168从开发之初，即着重探索与CD20抗体等的联合治疗，其设计思路为ALX168阻断SIRPα-CD47 axis，与靶向肿瘤抗原的抗体联用，起到促进巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的协同效应。

Trillium的核心发现在于SIRPα天然变体V2的D1 domain可以更好的结合CD47，且不结合红细胞表面的CD47。因此TTI-621、TTI-622均采用SIRPα天然变体V2的D1 domain。ALX148则基于斯坦福大学科学家的工程化改造研究，通过围绕相互作用位点构建的变体库，最终筛选出高亲和力突变体。通过6、27、31、47、53、54、56、66、92等9个位点的突变，CV1变体与CD47的亲和力由几百nm提高到11.1pM，亲和力提高几万倍，比许多CD47抗体的亲和力还要高，且不结合红细胞和血小板的CD47。下图C给出了SIRPα的C/D loop中结合界面I31F、K53R、E54Q、H56P突变的影响。

下图对SIRPα融合蛋白序列进行对比，TTI-621的专利2013年申请，ALX148的专利2014年申请，国内跟踪开发者（绿色）的专利在2015-2019年申请。跟踪开发分为两类，一类是沿用TTI-621（相同或去除糖基化位点，其中去除糖基化位点突变在ALX的2014年专利中有描述，不影响与CD47的结合），另一类是沿用ALX148进行改造提高亲和力。具体突变位点如下图，其中ALX148未完全公开，依据文献和专利给出最可能的序列。

小编总结

红细胞、血小板和肿瘤细胞的CD47构象不同，因而抗体或SIRPα融合蛋白均有可能开发出无血液毒性的药物。如TG、天境生物等开发的不结合红细胞CD47的新一代CD47抗体。SIRPα天然蛋白即不结合红细胞，但亲和力相对低。斯坦福大学经过大量的工作开发了高亲和力SIRPα融合蛋白，ALX148与利妥昔单抗联合疗法等也成为CD47/CD20双抗开发的重要依据。2020年3月，ALX Oncology刚刚完成1.05亿美元C轮融资，推进ALX148的临床研究。

SIRPα本身也可以作为抗体药的靶点，且对实体瘤具有治疗潜力。2020年3月，信达生物引进ALector的SIRPα抗体AL008。科望生物则自主开发了额SIRPα抗体ES004。2019年SITC会议上，科望生物公布了SIRPα抗体的研究进展。科望生物开发了2款抗体，分别为阻断型和非阻断型（不影响SIRPα与CD47的结合）抗体，都表现出促进巨噬细胞吞噬的活性。

参考文献

• SITC 2019；
• ALX148，EHA 2020；
• Trillium、ALX Oncology等相关专利；

• 斯坦福工程化改造文献：Engineered SIRPα variants as immunotherapeutic adjuvants to anticancer antibodies（2013）.

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