专题：微生物与风湿性疾病
本文转自肠道科学
人类胃肠道和皮肤、呼吸道等表面存在大量不同种类的微生物群落，这些微生物通过直接作用或间接调节免疫应答等方式参与宿主的健康-疾病进程。越来越多的证据表明，微生物与风湿性疾病之间存在关联，因此，加深了解宿主-微生物之间的相互作用将极大推进风湿类疾病发病机理的探索及治疗方法的研发进展。
一、动物试验证据
🔹实验证明，无菌条件或SPF（specific-pathogen-free）条件下的小鼠，关节炎的疾病活动度减轻。
🔹双歧乳杆菌（Lactobacillus bifidus）在无菌鼠肠道中的单克隆增殖导致关节炎发生率及严重程度增加。
🔹牙周细菌牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）显著恶化小鼠胶原诱导性关节炎（collagen-induced arthritis,CIA）中关节的病变。
🔹表达HLA-B27的转基因小鼠肠道菌群组成相比于对照组发生了改变，表现为普雷沃菌属（Prevotella spp）、普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）的组成相对增高，理研菌科（Rikenellaceae）组成的减少，对这些转基因鼠进行益生元干预可减轻结肠炎的病变程度并且防止关节炎的发展。
🔹在研究系统性红斑狼疮常用的模型鼠MRL/lpr中，发病鼠和对照组肠道菌群的组成和多样性不同，而通过给予维生素A来调整肠道菌群则对累及多器官的狼疮症状呈现多样化影响。
🔹研究显示，（SWR x NZB）-F1（SNF1）小鼠模型中，喂饮偏酸性水相比于喂饮中性水的小鼠，肾炎的进展更缓慢，外周循环中的抗核抗体（antinuclear antibodies，ANAs）水平也更低。而水的pH值可以改变肠道菌群的组成并调节肠道黏膜的免疫应答。另一项研究显示，使用广谱抗生素抑制肠道菌群可减少ANA的产生，而ANA阳性和ANA阴性的动物模型中，肠道菌群的组成也有显著差异。
二、脊柱关节炎（Spondyloarthritis，SpA）
据调查，患有炎性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）的人群中，大约20%会出现四肢关节或脊柱的炎症（脊柱关节炎的重要特征）。而大约50%的脊柱关节炎患者均有显微镜下肠道炎症表现：一部分以中性粒细胞浸润为主，类似于细菌性肠炎；一部分则以单核细胞浸润为主并伴有肠道黏膜结构重塑，类似于克罗恩病表现。临床证据显示，肠道炎症的减轻伴随着关节炎症的临床缓解，并且肠道存在炎性改变的患者，其关节炎的临床病程倾向于持续性发展。
强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS），作为脊柱关节炎的一个重要病种，其与微生物、基因、免疫等的关系也逐渐成为人们关注的重点。研究者曾应用变性梯度凝胶电泳分析AS患者的粪便菌落组成，未发现与健康人群间有显著改变。而另一项研究通过高通量16S rRNA基因测序法分析AS患者回肠末端样本，发现AS患者具有更丰富的毛螺旋菌科（Lachnospiraceae）、韦荣氏球菌科（Veillonellaceae）、普雷沃氏菌科（Prevotellaceae）、紫单胞菌科（Porphyromonadaceae）及拟杆菌科（Bacteroidaceae）。目前，该种变化在AS疾病发生中扮演的角色尚不明确，菌群失调可引起肠道局部免疫应答，继而诱发循环免疫应答，IL-23/IL-17炎性轴的改变为现今AS发病机制及治疗相关研究的热门话题。
三、类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）
同强直性脊柱炎类似，基因易感性在类风湿性关节炎的起病中扮演着重要角色，同时，一些环境因素也推动着疾病的发展。其中，抗瓜氨酸肽抗体（anti-citrullinated protein antibodies，ACPAs）在类风湿性关节炎中有高度特异性，可作为RA的早期诊断指标，这项指标与环境因素（例如吸烟）紧密联系。在过去的几年里，数项研究高度提示了口腔、肠道、肺中的菌群变化均可易化RA的发生：
1、与健康人群相比，RA患者牙周病的发生率和严重程度更高，且RA合并牙周病患者中，牙周病的治疗可缓解RA的病情。其中，携带编码PAD（可催化蛋白中精氨酸残基脱亚氨基转变为瓜氨酸残基的一种酶）基因的牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）成为研究的重点，RA患者的血清和关节液样本中均发现P. gingivalis DNA的存在。
2、关于肠道菌群，研究显示RA患者粪便样本中乳酸杆菌（Lactobacilli）的多样性增加，而未接受治疗的新发RA患者粪便样本中普雷沃菌属（Prevotella copri）的存在以及拟杆菌属（Prevotella copri）的缺失极可能与疾病发展相关联。值得一提的是，RA患者的滑膜组织中曾被分离出常见共生菌（如梭菌属Clostridium spp）的rRNA。
3、另外，考虑到吸烟、瓜氨酸化和RA三者之间具有极强的相关性，呼吸道黏膜菌群的变化也被列入研究课题。吸烟可促进气道炎症的发生，进而诱发气道黏膜菌群的改变，如普雷沃菌属（Prevotella）和卟啉单胞菌属（Porphyromonas）的相对增加。同时，吸烟可引起支气管肺泡灌洗细胞（bronchoalveolar lavage cells）中PAD和瓜氨酸化蛋白的高表达，其中表达PADI4的男性吸烟者患RA的可能性增大。然而，研究发现非吸烟者和患有COPD的吸烟者的肺中均存在瓜氨酸化波形蛋白（RA的重要自身抗原），这提示发生在吸烟者肺中的蛋白瓜氨酸化极可能是由炎症本身引起。现阶段已有研究中，吸烟与菌群变化、自身免疫的关系仍扑朔迷离。
四、其他风湿性疾病
对于称为系统性自身免疫病原型的系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE），2015年的一项研究指出，微生物可能通过降低自身反应性B细胞的活化阈值而在SLE发病中发挥潜在作用。
两种模型
为了更好的了解微生物与宿主间关系，有研究团队提出单向性和多向性两种作用模型：
1、单向性模型：
在单向性模型中，原发性病因直接引起单向发展，比如，具有特定遗传背景的个体在环境因素诱发下起病，这种因素可引起菌群的变化，影响肠道中的局部免疫应答，该应答又可继而引起系统免疫应答，自身免疫耐受降低，从而引起系统性自身免疫病。其中，抗核抗体（ANAs）的诱导产生在该模型中被很好的应用。如果该单向性模型成立，维持菌群组分的平衡将成为自身免疫性疾病治疗上的重大突破。
2、多向性模型：
在该模型中，遗传、微生物、环境、免疫四者的关系更为灵活。一些疾病的发病中（例如AS）遗传起到主导性作用，但环境、生活方式、微生物的改变同样影响着疾病的发生，而在反应性关节炎的发病中，微生物组成的改变相比于遗传因素则起着更为重要的作用。在多向性模型中，更强调遗传、微生物、环境、免疫四个主要发病环节的平衡关系，一旦该平衡被打破，疾病发生的可能性会大大增高。
参考文献：
Van de Wiele T, Van Praet JT, Marzorati M, Drennan MB, Elewaut D.How the microbiota shapes rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol. 2016 Jul;12(7):398-411.
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