【Adv.Mater】多孔Au@Rh双金属核壳纳米结构作为H2O2驱动的氧合器,用于缓解同时双峰成像和增强光动力治疗的肿瘤缺氧
Advanced Materials ( IF 30.849 )
方案一:示意图显示了制备多孔Au@Rh-ICG-CM核壳纳米结构的关键步骤及其在癌症治疗中相关的主要机制途径。
缺氧是实体瘤的标志。随着肿瘤的迅速生长,异常血管血流不畅导致瘤内O2供应难以满足肿瘤不断增加的代谢需求,不可避免地导致局部肿瘤环境显着缺氧(通常为pO2≤2.5 mmHg )。在这种缺氧情况下,氧依赖疗法如放疗、化疗和光动力疗法 (PDT) 面临着显着或完全丧失疗效。
这对PDT尤其重要,它取决于光敏剂将能量从光转移到肿瘤溶解氧 (O2 ) 以产生细胞毒性活性氧 (ROS),例如单线态氧 (1O2) 的能力,以杀死肿瘤细胞。作为一种依赖氧的治疗方式,PDT的效率通常会因肿瘤的内在缺氧而受到影响,并且随着PDT对O2的进一步消耗而加剧。除了需要提高激光穿透深度外,用当前的PDT解决深部肿瘤治疗的缺氧诱导的耐药性也很重要。
已经探索了各种支持纳米材料的系统来缓解肿瘤缺氧。到目前为止,已经采取了三种主要策略,包括:
1) 使用基于全氟化碳或血红蛋白的载氧纳米材料,将氧气直接输送到肿瘤部位,2) 原位产生氧气在将纳米材料携带的化学物质(如C3N4和CaO2)分解到肿瘤部位后,和 3)使用催化纳米粒子将内源性过氧化氢(H2O2)原位转化为氧气。由于肿瘤中异常的病理生理过程(例如,NADPH 氧化酶 (NOX) 酶的过表达),在肿瘤微环境中始终观察到H2O2升高,典型生成速率为每10 5个细胞h-15 nmol .
因此,从升高的内源H2O2中产生氧气的策略将表现出良好的肿瘤治疗效率。在这方面,开发可以催化内源H2O2-to-O2的纳米材料转换受到越来越多的关注。最近的努力主要是用过氧化氢酶或锰 (Mn) 基材料制造“纳米酶”,例如含过氧化氢酶的聚(乳酸-共-乙醇酸)纳米胶囊,MnO2纳米颗粒和MnFe2O4纳米颗粒,用于O2依赖性肿瘤治疗。
尽管它们有效地将H2O2分解为O2,这些纳米材料的可预见挑战,例如过氧化氢酶的热不稳定性和蛋白酶敏感性(有限的加工条件和保质期)和锰基材料的pH依赖性催化(仅适用于酸性肿瘤环境),促使人们不断努力开发更强大的类酶系统。优选地,可以实现一些具有良好热稳定性同时保持与pH无关的过氧化氢酶活性的新纳米系统,以有效解决缺氧驱动的对肿瘤治疗的抗性。
最近,已经探索了基于铑 (Rh) 的纳米结构作为近红外 (NIR) 吸收纳米材料在肿瘤光热治疗 (PTT) 中的可能生物学应用。更重要的是,Rh表现出内在的过氧化氢酶样活性,可将H2O2分解为O2,并且Rh合金表现出更好的催化效果。
基于已确立的证据,我们因此假设Rh基双金属纳米材料可以有效且持续地催化内源H2O2生产O2在肿瘤部位与pH值无关,从而改善局部缺氧以增强PDT。此外,Rh基纳米材料的近红外光热转换能力可能会在PDT中看到额外的好处。以前的报告强调,近红外吸收纳米剂的温和光热效应可以增强细胞对负载光敏剂的吸收并增加肿瘤内的血流量,以促进肿瘤的氧合作用,从而降低与缺氧相关的抵抗力。为此,使用Rh基双金属纳米材料作为PDT光敏剂的传递系统也可以改善PDT的治疗效果。
图1:a) 多孔Au@Rh:核壳纳米结构形成过程的示意图。b) 所制备的Au@Rh纳米结构表面的代表性SEM图像,以显示中孔的存在。c) Au@Rh纳米结构的代表性TEM图像,以确认单个纳米结构中存在致密的核和多孔壳。d) Au@Rh-CM纳米结构的代表性 TEM图像,以确认纳米结构表面上存在细胞膜。Au@Rh-CM纳米结构用乙酸双氧铀染色以增加细胞膜的对比度(插图中的箭头)。e) Au@Rh、CM和Au@Rh-CM 的 SDS-PAGE 蛋白质分析。
在这项工作中,合成了多孔Au@Rh核壳纳米结构作为基本平台,然后通过在孔中负载光敏剂吲哚菁绿(ICG)和进一步配制纳米治疗试剂,即 Au@Rh-ICG-CM纳米复合材料,涂有癌细胞膜(CM)(方案 1)。
采用具有多孔壳的双金属核壳纳米晶体设计将允许反应物暴露于两种金属,同时通过电子和表面应变效应调节独特的核/壳边界相互作用以实现最佳催化。此外,具有增加表面积的多孔外壳可以有效地捕获治疗剂。通过体外和体内研究Au@Rh-ICG-CM的理化和生物学特性,综合评价其光热转换性能、H2O2到O2分解、高效1O2生成能力、细胞摄取、组织分布、肿瘤治疗效果和生物安全性。
所制备的Au@Rh-ICG-CM纳米系统具有多方面的独特特性,包括:
1)Au@Rh-CM可以分解内源性H2O2快速生成O2在中性或酸性环境中;2)Au@Rh-CM的多孔空腔与CM的捕获能力相结合,可以提高ICG的负载效率,同时在生物运输过程中稳定其活性,而不会提前释放;3) Au@Rh-CM 像黑体一样的宽带光吸收能够激发负载的光敏剂,具有高组织穿透性 NIR 激光,用于同时进行 PTT 和 PDT;
4) Au@Rh-ICG-CM在808nm激光照射下的温和光热效应有利于其催化分解H2O2并促进ICG的细胞吸收;5)由于癌症CM的同源结合能力,Au@Rh-CM的选择性肿瘤积累导致光敏剂有效递送至肿瘤部位以提高PDT特异性;6) 各自加载的ICG和Au@Rh的体内荧光和光声 (PA) 成像能力为追踪Au@Rh-ICG-CM的组织分布以及指导治疗过程提供了一种手段。
除了成功证明这种Au@Rh双金属纳米粒子作为多功能氧合器来治疗缺氧性肿瘤外,本研究还提供了设计其他具有不同属性的双金属纳米平台用于肿瘤治疗学的蓝图。
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