【Adv.Funct.Mater】具有深层组织穿透能力的非侵入性透皮给药系统用于局部ROS调节化疗

具有深层组织穿透能力的非侵入性透皮给药系统用于局部ROS调节化疗
Advanced Functional Materials ( IF 19.924 ) 

Pub Date : 2022-08-12

DOI: 10.1002/adfm.202206876

皮肤黑色素瘤由于预后差、局部生长快、转移率高，是最致命的恶性皮肤癌。用于局部给药的透皮给药将是最合适的治疗方案之一。然而，在抗肿瘤治疗期间促进药物渗透到深部肿瘤组织并维持氧化还原稳态平衡以抑制黑色素瘤进展仍然是黑色素瘤治疗的一大挑战。

本文报道了用于黑色素瘤治疗的非侵入性透皮给药系统，该系统由生物相容性水凝胶和穿透性纳米载体组成。高穿透性纳米载体可以共同递送紫杉醇和辅酶 Q10，以抑制黑色素瘤并减少副作用，这归因于药物包封、深层组织渗透、高细胞摄取和细胞器靶向。更重要的是，生物相容性水凝胶可作为黑色素瘤定位和透皮给药的纳米载体平台。这种分层的纳米粒子-水凝胶系统实现了高效的无创透皮给药，以抑制黑色素瘤，阻断不良反应，抑制黑色素瘤的发展。

皮肤黑色素瘤起源于黑色素细胞，发生于表皮-真皮交界处，预后差、局部生长快、转移率高，是最致命的恶性皮肤癌。虽然不断开发多种治疗方案（如手术切除、化疗和放疗）和给药策略（包括全身和局部给药）以改善临床黑色素瘤治疗，但对黑色素瘤复发和转移的治疗效果仍不能令人满意。

黑色素瘤的进展和恶性程度易受病理生理状态（如炎症）和外部环境（如太阳辐射）的影响，因此放疗和化疗等传统疗法可以杀死黑色素瘤细胞并诱导肿瘤发生发展的风险，包括健康细胞突变，增加恶性肿瘤，甚至肿瘤转移。同时，由于肿瘤微环境的突然变化，包括增加的活性氧（ROS）、炎症因子和免疫逃逸，手术治疗和局部治疗也有可能加速肿瘤的发展和转移。因此，迫切需要开发一种高效的杀死黑色素瘤和预防肿瘤进展的策略。

最近的研究表明，黑色素瘤形成的一个主要原因与皮肤组织中的氧化还原平衡密切相关，过量的ROS引起的氧化应激可加速黑色素瘤的进展。

然而，越来越多的证据表明化学疗法、放射疗法和太阳紫外线辐射会提高人体组织中的ROS水平，进一步加剧黑色素瘤进展和皮肤损伤。这主要是因为黑色素细胞难以适应突然升高的ROS水平，导致强烈的生物分子损伤（如脂质和DNA），疗效不佳，肿瘤进展迅速。此外，肿瘤微环境中的高ROS水平也会对黑色素瘤的耐药性产生不利影响。因此，在抗肿瘤治疗过程中保持氧化还原稳态平衡，有望提高治疗效果，减少副作用，阻止细胞癌变。

另一方面，根据肿瘤发生机制和病变部位，经皮局部给药将是治疗黑色素瘤最合适的治疗方案之一，因为局部给药具有药物生物利用度高、治疗效率最大、副作用最小的独特优势。其中，用于透皮给药的侵入性微针被认为是克服皮肤多重障碍的有效物理方法。基于非侵入性纳米载体的药物递送系统，例如纳米乳液、脂质体和树枝状大分子也已被用于透皮药物递送。然而，如何促进药物渗透到深部肿瘤组织仍然是黑色素瘤治疗的一大挑战。例如，很少有非侵入性剂量方法可以帮助药物穿过角质层进行透皮治疗，而不是穿透深层肿瘤组织和细胞。

在这项工作中，希望制定一种全面的策略来压倒性地杀死黑色素瘤，同时在治疗期间阻止不良反应和黑色素瘤的发展。并且预计具有深度肿瘤穿透能力的非侵入性剂量策略也有望被设计用于黑色素瘤治疗中的透皮给药（图1）。

图1：具有深度肿瘤穿透能力和局部活性氧调节的非侵入性透皮给药系统，用于黑色素瘤化疗。

为了实现这一概念，开发了一个包含以下考虑的治疗系统：

i）将抗氧化治疗纳入抗肿瘤治疗有助于降低肿瘤微环境中的ROS水平，抵御紫外线照射和化疗等外部刺激，预防副作用和黑色素瘤发展。

ii)设计非侵入性穿透递送系统有助于生物活性分子对抗连续的生理-病理障碍，包括多重皮肤屏障（角质层和表皮层）、肿瘤微环境以及细胞和亚细胞屏障。在我们最近的研究中，我们发现富含精氨酸的纳米载体可以通过静脉注射在不可渗透的肿瘤中产生强大的组织穿透能力，并产生亚细胞靶向功能。一种富含精氨酸的脂肽(A-LPs)被设计用于构建多功能纳米载体，这归因于药物包封、深层组织渗透、高细胞摄取和细胞器靶向。更重要的是，生物相容性水凝胶可作为黑色素瘤定位和透皮给药的纳米载体平台。

iii)构建有前景的给药策略可实现黑色素瘤定位以进行无创透皮给药。因此，一种内源性抗氧化剂（辅酶Q、CoQ）与临床抗肿瘤药物紫杉醇（PTX）相匹配，用于重塑肿瘤ROS微环境，抑制黑色素瘤。

iv)作为NTDSs的关键辅料，富含精氨酸的脂肽（A-LPs）的合成过程简单，质量可控。NTDS的其余成分是商业药用辅料。因此，NTDSs在临床转化应用方面也有很大的前景。这种分层的纳米粒子-水凝胶系统有望实现高效的无创透皮给药，以实现药物的深度渗透和ROS调节化疗。