【Small】通过金纳米团簇的类过氧化氢酶活性自供 O2用于光动力治疗缺氧癌细胞
通过类似于金纳米簇的过氧化氢酶活性来自我供应氧气
用于针对缺氧癌细胞的光动力疗法
Small
Pub Date : 2017-05-16
DOI: 10.1002/smll.201700278
光动力疗法(PDT)通常需要耗氧，因此在肿瘤缺氧时的抗肿瘤治疗效果非常有限。本文首次报道了以胺为端基的PAMAM树枝状聚合物包裹的金纳米团簇(AuNCs-NH2)通过其固有的过氧化氢酶活性为PDT生成O2。
在生理pH范围内(即pH 4.8 7.4)， AuNCs-NH2不仅通过类过氧化氢酶的活性表现出最佳的H2O2消耗，而且这种活性还可以延伸到酸性条件下。可能的机理是树枝大分子中富集的叔胺在酸性溶液中容易质子化，有利于·OH在金属表面预吸附，从而有利于引发类过氧化氢反应。
利用AuNCs-NH2的激动人心的特性，进一步研究了AuNCs-NH2通过过氧化氢酶样活性为PDT抗肿瘤细胞缺氧提供氧气的可能性。这项概念验证研究提供了一种简单的方法，结合目前的O2依赖的癌症治疗PDT克服癌细胞缺氧，从而实现更有效的抗癌治疗。
方案一：A）AuNCs-NH2的类酶活性示意图，它可以通过类过氧化氢酶活性催化H2O2产生O2和B）传统PDT与自供O2相结合的简单策略AuNCs-NH2的过氧化氢酶样活性，导致1O2和O2•-生成增加。
与天然酶相比，据报道，基于纳米材料的人工酶（即纳米酶）通过内吞作用途径被细胞内化。因此可以简单地用作过氧化氢酶模拟物，而不需要酶封装和可控释放。此外，负载过氧化氢酶的PLGA纳米颗粒的突然释放会将大量过氧化氢酶定位在特定的细胞器中，其中过氧化氢酶的有效催化活性可能突然导致高水平的O2局部积聚，从而导致O2毒性。
由于与天然过氧化氢酶相比，纳米酶的类过氧化氢酶活性相对适中， 纳米酶的缺点可能会弥补O2的风险生命系统中的毒性。到目前为止，大多数类似于天然酶的纳米酶都具有pH依赖性催化活性。例如，纳米酶在酸性条件下表现出将H2O2分解为•OH 的类过氧化物酶活性，而在中性和碱性条件下它们表现为过氧化氢酶模拟物，产生H2O和O2 。此外，它们的超氧化物歧化酶 (SOD) 样活性在中性条件下也很显着。这些表明，一旦纳米酶被困在内体（pH≈5.5）和溶酶体（pH≈4.8）等细胞器内，纳米酶的过氧化氢酶样活性可能会减弱，然后被过氧化物酶样活性取代。因此，纳米酶在生物系统中作为过氧化氢酶模拟物的高级应用受到很大限制。
在这里，报告了第四代胺封端的PAMAM树枝状大分子封装的金纳米团簇 (AuNCs-NH2) 可以为PDT自行提供O2，因为它们固有的类过氧化氢酶活性可以催化生理 H2O2，即然后是O2生成（方案1A）。重要的是，发现与其他基于纳米材料的过氧化氢酶模拟物相比，AuNCs-NH2在较宽的pH范围内表现出类似过氧化氢酶的活性，特别是在生理、酸性 pH 水平下。
之前的工作已经证实，AuNCs-NH2的类过氧化物酶活性受到树枝状聚合物中聚合叔胺的抑制。因此减少了•OH生成的细胞毒性问题。此外，目前的研究还表明，AuNCs-NH2没有表现出类似SOD的活性，从而避免了在PDT过程中产生的超氧阴离子 (O2•- ) 的消耗。利用这些令人兴奋的特性，我们预计 AuNCs-NH 2与商业 PDT 光敏剂结合不会在黑暗中引起毒性，并且对正常细胞无害。最后，证明了使用 AuNCs-NH2和原卟啉 IX (PpIX)光敏剂的连续治疗可以克服癌细胞缺氧（方案1B），从而提高PDT疗效。
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