ALK-TKI治疗NSCLC要注意什么？一文了解！

*供医学专业人士阅读参考

使用ALK-TKI克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼和恩沙替尼时，遇到不良反应该如何处理？

ALK融合阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）目前国内获批的药物有克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼和恩沙替尼。应用ALK-TKI的患者必须确认ALK融合阳性，并进行必要的基线监测。在ALK-TKI药物治疗的管理过程中，要密切关注不良反应，根据严重程度，必要时进行剂量调整或停药处理。

表1 我国获批的四种ALK-TKI简介

01

胃肠道不良反应

主要表现为恶心、呕吐、腹泻、便秘等，症状大多为轻、中度，但需要注意的是，克唑替尼上市后有致命性胃肠道穿孔的病例。根据临床指征给予支持性治疗即可，包括使用止吐药、止泻药、补液和通便药。

可选择5-HT₃受体拮抗剂防治恶心呕吐，如格拉司琼、多拉司琼、昂丹司琼、帕洛诺司琼等。塞瑞替尼引起的胃肠道药物不良反应（ADR）经最佳镇吐或止泻后，仍严重或不能忍受，需停药至症状改善后，从150mg bid重新进行治疗。

1-2级腹泻患者要补充电解质，避免脱水，给予蒙脱石散剂、洛哌丁胺等止泻药；3级以上患者需住院监测，每天饮用1-1.5L等渗液体、静脉补液，给予奥曲肽治疗，还要预防腹泻物引起的感染。

便秘主要采用对症治疗，可使用乳果糖口服液、开塞露等。患者日常要清淡饮食、少食多餐、转移注意力、减轻心理压力等；进行腹部按摩，增加肠蠕动、增加排便次数。

02

肝毒性

主要表现为谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）升高，阿来替尼还表现为伴胆红素升高。基线和治疗后需要监测肝功能（包括ALT、AST和总胆红素）：

• 克唑替尼：治疗的前2个月，每周一次，之后每月一次；

• 塞瑞替尼：每月1次；

• 阿来替尼：治疗的前3个月，每两周一次，之后定期监测；

• 恩沙替尼：每月1次，转氨酶水平升高的患者要增加监测频率。

防治药品有保肝类药物多烯磷脂酰胆碱、谷胱甘肽、甘草酸单铵片，利胆类药物腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸。

表2 四种ALK-TKI剂量调整-肝损伤

ULN：正常值上限

03

间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎

虽然发生率低，但危害性大，克唑替尼、塞瑞替尼和恩沙替尼均出现过危及生命或致命性的病例。因此，要密切关注提示非感染性肺炎或间质性肺病样的症状，包括各种肺炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、肺水肿、慢阻肺、支气管炎和支气管扩张等。

患者若出现呼吸困难、咳嗽、发热等症状，及时就医。有肺部病史、心血管疾病的患者尤其要注意。查找病因期间应暂停使用本品，确诊ALK-TKI药物治疗相关的ILD/非感染性肺炎，永久停药。其他情况，可根据症状考虑吸氧、抗炎和抗生素等对症治疗，治愈后恢复药物治疗。处理原则还应包括停止放疗、糖皮质激素控制病情等。

04

心律失常

主要表现为心动过缓，克唑替尼和塞瑞替尼还可导致QT间期延长。克唑替尼曾有过导致心力衰竭的报道。因此，在治疗前与治疗期间，需监测EGC、电解质水平（如血钙、镁、钾）、心率和血压。避免与可致心动过缓的合并用药（如β受体阻断剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂、可乐定、地高辛）联用。若出现原因不明的头晕、晕厥、低血压，要及时就医，排查药物对心脏的毒性。

若QTc＞500 ms或与基线相比≥60 ms，并伴尖端扭转型室速、多形性室性心动过速或严重心律失常，永久停药；若2次独立EGC中QTc＞500 ms，暂停药至基线水平或QTc＜481 ms，较低剂量给药。

对于2、3级心动过缓，暂停药直至恢复为无症状性心动过缓或心率≥60 bpm；危及生命或需要紧急干预的4级心动过缓，永久停用；若联用可致心动过缓的药物，暂停或调整联用药直至无症状性心动过缓或心率≥60 bpm，减量继续使用；若心动过缓复发，则永久停用。

05

肾毒性

主要表现为血肌酐升高。克唑替尼和阿来替尼的临床治疗中均有过肾功能衰竭和急性肾功能衰竭的报告。基线和治疗期间患者需监测血肌酐、肌酐清除率等肾功能指标，尤其是有肾功能损害的危险因素或既往史的患者。3级肾毒性，则暂停本品，直到恢复至≤1.5×ULN，以减量后的剂量恢复治疗；4级肾毒性，则永久停用。

06

视觉异常

主要表现为视觉损害、闪光幻觉、视物模糊、玻璃体飞蚊症、眼肿痛和眼充血等。一般症状轻，持续时间不超过1分钟。但克唑替尼和恩沙替尼均出现过3/4级视觉异常。视神经萎缩和视神经障碍是视力丧失的潜在原因。如果视觉异常持续出现或加剧，应做眼科检查，如视敏度、眼底检查和裂隙灯检查。4级视觉异常、新发严重视力丧失（单眼或双眼最佳矫正视力＜20/200），在评估严重视力丧失期间要停药。

07

肌肉骨骼疼痛和结缔组织异常

多数患者症状可逐渐缓解，停药后迅速改善。如出现难忍的肌痛、肌肉痉挛等，可考虑对症治疗，如非甾体类药物布洛芬、塞来昔布等。严重情况下，要预防横纹肌溶解和急性肾功能衰竭，可采用停药、积极液体复苏、碳酸氢盐碱化尿液、积极纠正电解质紊乱、代谢异常等措施。

阿来替尼的发生3-4级几率为1.2%，若CPK升高＞5×ULN，暂停治疗，直到恢复至基线水平或者≤2.5×ULN，以暂停前的剂量恢复给药；CPK升高＞10×ULN，或者再次CPK升高＞5×ULN，暂停治疗，直到恢复至基线水平或者≤2.5×ULN，减量继续治疗。在治疗的第一个月，每2周评估一次CPK水平。患者要戒酒，尽量避免肌肉过度运动和合用他汀类和贝特类等易导致CPK增高的药物。

08

中性粒细胞和白细胞减少

使用克唑替尼时，应在每月和出现临床指征时，监测全血细胞计数（含白细胞分类计数），3-4级或发烧感染时要增加检测频率。3/4级中性粒细胞或白细胞减少，要暂停药至恢复到≤2级，原剂量/减量继续治疗。

09

皮肤毒性

光敏性皮炎是阿来替尼的特殊不良反应，发生率为12%，3-4级发生率为0.7%。服药期间及停药后至少1周内，应避免长时间阳光暴露；建议患者使用防紫外线A/B的广谱防晒霜和润唇膏（SPF≥50）。

恩沙替尼可发生皮疹等皮肤毒性。轻、中度皮肤毒性可无需干预或局部外用激素类药物，合并感染可外用抗生素药物；≥3级除外用激素治疗外，必要时口服激素，并调整剂量。

10

高血糖和胰腺炎

接受塞瑞替尼治疗的患者可能发生高血糖和胰腺炎。患者要基线和治疗后定时监测空腹血糖、脂肪酶和淀粉酶。给予适当的降糖治疗后，血糖＞250mg/dl，暂停药对症治疗，若血糖充分控制，则减量治疗，否则永久停药。若脂肪酶和淀粉酶＞5×ULN，暂停药，直至恢复脂肪酶或淀粉酶至＜1.5×ULN，减量治疗。

除上述注意事项外，还要关注药物的相互作用和特殊人群用药。医生和患者应该正确认识、积极面对ALK-TKI的不良反应。作为药师，我们可以通过科普活动、用药指导等方式帮助患者正确认识，增加患者的治疗信心。

参考资料：
1.CSCO非小细胞肺癌诊疗指南,2020.
2.克唑替尼说明书,修改日期2019年08月02日3.阿来替尼说明书,修改日期2019年03月27日4.塞瑞替尼说明书,修改日期2019年04月10日5.恩沙替尼说明书6.2020 ASCO ALEX poster

 专家简介 

张静 主管药师

天津医科大学肿瘤医院药学部

 科室简介 

天津市肿瘤医院药学部现有82人，承担医院临床、科研用药的供应、调剂以及临床药学服务、药事管理等工作。药学部下设中西药房、住院药房、静脉液体配置中心、日间配液、临床药学等部门，配有门诊全自动发药机、颗粒剂自动调剂机、住院全自动口服摆药机、静脉配液自动分拣机等自动化设备，具备完善的、科学化的硬件管理体系。我们通过前置处方审核；处方、医嘱点评工作；通过临床药师参与临床科室的药物治疗管理保障用药的安全合理。此外，结合临床实际需要开展药学科研工作，逐步形成具有临床-科研相结合的医院药学学科特色。通过不断完善的软硬件体系，药学作为学科正在逐步向精准、精细化发展。医院药学工作为患者提供全方位、全链条的药学服务工作，为实现合理、安全、有效用药保驾护航。

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本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：张静 主管药师

审核专家：缪玮 主管药师

责任编辑：Sharon

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