科研思路｜Nature Medicine：宏基因组+代谢组解释肠道菌群调控宿主血清代谢导致肥胖

论文信息

论文题目：Gut microbiome and serum metabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention

期刊：Nature Medicine

IF：30.641

发表时间：2017

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本论文通过基于宏基因组尺度的关联分析识别与肥胖相关的潜在关键肠道微生物，进一步通过与血清代谢组的关联分析，推测关键肠道微生物调控血清代谢的可能机制，最后利用肠道菌群干预和肥胖外科手术分别在实验室和临床尺度验证关键微生物的功能。

研究背景

肥胖在全球范围内流行，并且是糖尿病、心血管疾病和癌症的高风险因子，已有证据表明，肠道菌群与肥胖相关，但在肥胖个体中肠道菌群和血清代谢的关系还并不清楚。

技术路线

研究结果

1、肥胖个体肠道菌群基因数目和细菌多样性均显著低于健康个体，同时肥胖个体间肠道菌群的β-多样性指数要显著高于健康个体，说明肥胖个体肠道菌群更不均一，个体间肠道菌群的差别更大。

2、通过对宏基因组数据进行聚类，得到了217个在肥胖个体肠道菌群中富集的基因集，并从中鉴定到了20个可能与肥胖相关的肠道细菌种，这些潜肥胖相关细菌的丰度与典型的肥胖临床代谢物指标具有显著的相关性。

3、Feacalibacterium prausnitzii、Bacteroides thetaiotaomicron和Dorea longicatena的丰度与Adiponectin和Leptin显著相关，可以作为评估肥胖可能性的生物标志。

4、肥胖个体的肠道菌群具有更高的碳水化合物利用能力，并且会产生更多的促炎性因子和芳香氨基酸及支链氨基酸。

5、肠道菌群中肥胖相关的微生物丰度与血清中氨基酸的含量之间具有显著的相关性。

6、Bacteroides thetaiotaomicron，一株谷氨酸发酵共生菌，其丰度在肥胖个体中显著下降，并且与血清谷氨酸浓度负相关。

7、应用Bacteroides thetaiotaomicron喂养小鼠，显著降低了其血浆谷氨酸浓度，并抑制了其体重增长。

8、肥胖外科手术部分缓解了肥胖个体中肥胖相关微生物和代谢物的失调。

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研究特色

该研究应用宏基因组尺度关联分析识别与肥胖相关的关键肠道微生物。

宏基因组尺度关联分析是通过对宏基因组测序数据的分析，识别与性状相关的宏基因组marker单元，主要的应用方向为通过肠道菌群的挖掘，发现与疾病或者其它宿主表型性状相关的微生物或基因marker，用于诊断宿主的疾病，进一步分析其分子机制，为疾病治疗提供可行性方案。

宏基因组尺度关联分析的步骤：

第一阶段是方案设计，其关键点在于理清研究的核心线索，并根据该线索设计分组及采样方案，如疾病组与对照组。

必须要有分组信息（目的是要构建差异指标对分组的判别能力），每个组的样品数不能小于20个，否则不能做后续的分类器的构建。

第二个阶段是数据准备，利用宏基因组、宏转录组、蛋白组、代谢组等多种组学手段，建立一个高质量微生物参考基因集。通过 MLG（metagenomic linkage groups）、MGC（metagenomic clusters）、MGS（metagenomic species）、Contig Binning 等手段，提高物种分辨率，从菌株层面进行进一步研究。

第三个阶段是分类器构建，其目的是鉴定微生物与疾病的关系。

分类器构建分为四个层面，原始数据的组织，特征筛选，分类器构建及分类器评估，这中间涉及多个常用的分类器构建软件模型，主要包括 mRMR、Lasso、SVM-RFE、随机森林（Random Forests）。

随机森林模型具有效率高，适用范围广，准确度高，支持高维度数据等优势，是目前宏基因组关联分析中应用最多的分类器模型。

第四个阶段是验证阶段，根据构建好的分类器模型，进行一系列的后续验证。

常用的验证方法有：扩大人群验证、动物实验验证、体外实验验证、其他组学交叉验证等。