科研思路｜NM：宏基因组+靶向代谢组分析二甲双胍治疗糖尿病的分子机制

论文信息

论文题目：Gut microbiota and intestinal FXR mediate the clinical benefits of metformin

期刊：Nature Medicine

IF：30.641

发表时间：2018

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本论文以二甲双胍治疗的糖尿病患者为基础，分别通过肠道菌群的宏基因组测序和血清的靶向代谢组测序，预测得到二甲双胍治疗糖尿病的分子机制，之后分别通过无菌小鼠、基因敲除小鼠、菌群干扰等方式逐步验证所推测的分子机制，最终得到二甲双胍通过作用于Bacteroides fragilis-GUDCA-FXR改善代谢失调的结论。

研究背景

二甲双胍对抗高血糖症的作用是直接调节肝细胞的信号过程，降低肝糖异生作用。

近期，二甲双胍被发现可以改变人类的肠道菌群，说明其调节高血糖症的功能可能是改变肠道菌群的下游结果，但是与二甲双胍功能相关的重要微生物代谢物和宿主靶标还并不清楚。

技术路线

研究结果

1、二甲双胍治疗降低了患者肠道菌群的多样性，PLS-DA表明治疗前后病人肠道菌群具有显著差异。

2、VIP得分表明差异最明显的微生物为Bacteroides finegoldii和B. fragilis，其中B. fragilis丰度下降最明显，其也是次级胆汁酸代谢的主要功能微生物。

3、二甲双胍治疗后，血清中FGF19的表达水平下降，7α-hydroxy-4-cholesten-3-one水平上升，说明FXR信号受到抑制。

4、应用抗生素处理的无菌小鼠和AMPK缺失小鼠进行实验表明，二甲双胍对于FXR信号的抑制作用是通过肠道菌群，而不是通过AMPK依赖路径。

5、样品中B. fragilis与GUDCA的含量显著负相关，二甲双胍通过干扰B. fragilis的叶酸和蛋氨酸代谢，下调其BSH活性，从而上调肠道中GUCDA的水平。

6、向高脂肪饮食喂养的小鼠中加入B. fragilis，其对于葡萄糖的不耐受现象更严重，同时二甲双弧的治疗效果减弱。

7、口服GUCDA抑制了肠道中FXR信号，但对肝脏中FXR信号没有影响，GUDCA还可以治疗肥胖导致的代谢紊乱，能够降低血清中ALT和AST的水平，提高GLP1活性，改善葡萄糖代谢平衡。

8、二甲双胍通过作用于B. fragilis-GUDCA-FXR改善代谢失调。

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