综述｜Current Opinion in Microbiology：宏基因组遇上时间序列分析揭示微生物群落动力学

论文信息

论文题目：Metagenomics meets time series analysis: unraveling microbial community dynamiscs

期刊：Current Opinion in Microbiology

IF：6.916

发表时间：2015

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近年来不断增加的覆盖海洋到人类微生物组的微生物时间序列研究为了解微生物群落的稳定性和动力学提供了更深层次的指示。时间序列分析工具的开发为解释这些数据提供了更有及的基础，这些功能能够揭示周期性的规律、帮助建立预测模型或者确定是的微生物行为无法预测的无规律变化。

微生物群落会因为小规模的干扰而发生突然的改变，从而形成多种稳定的形态，足够的样品数和时间点能够更准确的识别这些变化的稳定状态。此外，时间变化网络能够捕获微生物相互作用的时间变化，本综述应用时间序列分析工具在多维数据中展示微生物研究的可能性。

微生物时间序列数据

高通量测序技术的发展促进了通过长期的观察记录各种环境中微生物群落时间尺度变化的研究数量，这些时间序列的研究能够更深入的分析微生物群落的稳定性以及其对干扰的响应。

在一个时间序列的meta分析研究中，接近半数的微生物群落具有负相关的时间延迟曲线，说明这些微生物群落的差异性随着时间的延长而增大。

此外，比较不同的研究结果可以发现，同一环境类型中微生物群落多样性的时间变化性是比较类似的，而不同环境之间差别很大，土壤中微生物群落多样性的时间变化程度最小而人类相关共生微生物的变化程度最大。

时间尺度的变化并不单单是指完整的微生物群落多样性，针对海洋微生物组的长期研究发现，群落中许多微生物个体具有很强的季节动力学变化规律。

尽管大规模的研究项目，例如人类微生物组或MetaHIT计划，研究了健康人类微生物组的系统发育和功能组成以及不同个体间的变化，但是这些研究通常是针对少数研究个体的多时间点研究或者是针对少数时间点的多个体研究，而缺乏针对大规模个体的长时间研究。

微生物物种之间的相互作用可以通过单一时间点的生物学重复或者单一系统的时间序列样品进行推断，在微生物群落研究中，有时单一时间点的生物学重复难以获得，因此，结合时间序列的信息能够为推断微生物相互作用提供有效的证据，当然基于生物学重复的统计学分析对于识别微生物群落变化中的随机干扰是至关重要的。

微生物群落趋向于形成一个稳定的组成，微生物群落的状态可以被一个外部条件的改变直接影响，也可能受到短暂的干扰而形成一种改变的稳定状态。在后一种情况中，这种短暂的稳定状态并不完全被环境因子所决定，而是由于微生物群落间不同可以的非线性相互作用，这种生态系统通常具有两种或多种稳定的群落状态，因此，对微生物群落短暂干扰的研究能够帮助探索微生物群落的动力学和自我恢复能力。

微生物时间序列构建相互作用网络

微生物个体及环境因子间复杂的相互作用是微生物动力学的关键驱动力，这促使了网络推论技术的发展以揭示这些复杂的变化。

目前已经建立了多种构建物种分类学共存网络的方法，包括相关性结合假设检验、基于超几何分布的相关性评估等等。这些网络构建方法能够建立微生物群落的动力学模型，但是时间序列数据能够提供的信息不只是这些，其还能得到时间点之间的顺序和依赖性信息，这些特性对于微生物动力学的研究也是十分重要的。

动力学网络技术

Local similarity analysis (LSA) 能够通过最大化两个时间序列的相似性得分鉴定其动力学间隔，因而能够检测与时间变化相关的微生物动力学改变。

Dynamic Bayesina network (DBN) 能够模每一个变化随时间变化的状态，因此能够检测微生物群落与时间变化的动力学依赖性。

上面的技术均是针对完整的时间序列构建单一的物种相互作用网络，但是很多时候物种的相互作用同样具有时间变化性，不同时间物种的相互作用关系可能不同，因此，需要建立时间变化网络以解释上述问题，Non-stationary和time-varying DBNs技术可以建立时间变化的相互作用网络。

微生物时间序列分析

时间序列分析能够用于检测变化的规律，例如趋势和周期性，同样的其也可以用于检测变化的不规则性和造成突然变化的可能标志。

趋势、周期性和可预测性

微生物的丰度可能随着自然的生长或对环境变量的响应而升高或降低，这种变化趋势可以被Hurst exponent进行定量，当H>0.5时，微生物丰度的变化时一种顺应趋势的变化；当H=0.5是，是随机的变化；当H<0.5时，是一种受到强烈干扰的状态。

自相关能够检测时间序列所有可能间隔之间的自相关性，从而揭示可重复的模式和季节性变化规律。

微生物群落的线性趋势或积极性会隐藏其深层次的其它性质，因此通常在评估微生物群落稳定性时需要进行去趋势，Augmented Dickey Fuller test被用于评估去趋势后的微生物群落稳定性。

Lyapunov estimation可以用于区分随机变化中的混乱因素，从而更准确的预测微生物群落的未来变化可能性。

替代稳定状态和早期预警信号

Arumugam及其同时通过对人类肠道菌群的分析，提出了肠型的概念，七鉴定了3种受到食物控制的肠型，这就是典型的替代稳定状态。

尽管一个微小的干扰也会导致微生物群落形成一种新的稳定状态，而通过时间序列分析，可以直接的预测这些破坏状态的开关，从而提哦能够早期预警信号。

取样频率和规律性

分析技术、时间和空间的取样频率以及生物学重复都会显著影响时间序列分析的结果。

取样的频率对于获得完整的群落丰富度动力学至关重要，一个合理的取样频率依赖于生态系统的特性、改变的频率和研究的假说。通常来说增加取样的频率能够提供更好分辨率的微生物群落动力学结果，但是这受到研究成本以及伦理问题的限制。

除了取样频率，取样的规律性对于很多时间序列分析技术也非常重要，不规律的取样间隔可能会造成很多分析方法的不可实现。

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