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68%民众不敢打,专家临阵辞职,蔡英文押宝的高端疫苗有多高端?

The following article is from CC情报局 Author 黄绒

以下文章来源于CC情报局 ,作者黄绒

文/黄绒 特约撰稿人

核心提要:

1. 台湾地区研发的新冠疫苗,名为高端,之所以高端,是因为生产厂家叫高端疫苗生物制剂股份有限公司,至于是不是高端,乃至是不是有效疫苗,由于刚刚二期临床试验中期揭盲,还是一个未知数。

2. 高端疫苗为重组蛋白疫苗,使用的是体外技术,即做好某种蛋白后注入人体,中国智飞疫苗、三叶草疫苗也属此类。尽管高端疫苗抗原对外声称是美国国立卫生研究院(NIH)所设计并授权,但来自大陆的科学家是才是事实上的主要设计者。

3. 49.6%的台湾民众对高端疫苗完全没有信心,68.6%的民众不敢接种,民众的质疑焦点在于该疫苗尚未进行三期临床试验便被核发紧急使用权,其效力和安全性均无法确定。台媒采访的多位专家认为高端疫苗两期合计四千余次的试验与其他疫苗数万人次的样本相去甚远,而母公司基亚生技也被质疑历史不太“清白”。

4.美国FDA回函否决高端疫苗拟采行“免疫桥接”方式取代三期临床实验的做法,台产疫苗可能只会成为台湾自产自销的产品。

5.蔡英文虽极力力挺这家公司,更扬言称自己将等待接种高端疫苗。但不久后就传出其已接种辉瑞疫苗的消息,其宣传不打辉瑞疫苗只是为了炒股。尽管蔡当局极力辨称为谣言,但却拿不出实质的证明。

美FDA否决台湾高端疫苗“桥接试验”替代三期临床建议?院士临阵辞职揭疫苗安全问题?研发人员称无法应对印度Delta变异毒株?

台湾地区“押宝”的高端冠病毒疫苗即将获批紧急使用授权,这款未进行过三期临床试验,并将在7月底上市的疫苗,成为台湾目前“疫苗之乱”的高光焦点

6月15日,台湾高端疫苗公司发布公告,已向台湾“卫福部”食药署(T FDA )申请高端新冠肺炎疫苗的紧急使用授权。而对于7月即将开打的这款疫苗,至今仍未取得三期相关试验数据。高端疫苗称目前仅与巴拉圭亚松森大学医学院签署三期临床试验合同。但何时开启,仍需时日。

据悉,台湾高端生技公司研发的这款冠病毒疫苗于6月10日公告二期临床试验数据,称其“安全与耐受性良好,所有受试者未出现疫苗相关严重不良反应。免疫生成部分,不区分年龄下,疫苗组施打两剂后,28天血清阳转率达99.8%,20-64岁疫苗组,血清阳转率达99.9%。

但这款看似高大上的高端疫苗申请紧急审批使用权,却被视为“反对与争议“的开始。

台湾新一波冠病疫情严峻,疫苗供不应求,民怨四起。危急之时,尽管有民间组织积极争取输入疫苗,大陆愿捐赠1000万剂已经世卫批准的国药与复必泰疫苗,执政的民进党政府仍以其统筹疫苗相关事宜、不能接受三方合约等理由拒绝接受,给外界的印象就是:重仓押宝预计7月问世的台产疫苗上。截止6月17日,台湾地区累计已有13684例确诊病例,染疫致死已达497位,逼近500大关。而据台媒报道,岛内于本月15日开始接种日本捐赠的阿斯利康,已有11名老人接种后死亡。
蔡政府对这款高端疫苗生物制剂股份有限公司的执念与支持,不断引起在野党与民间的质疑。舆论除了拷问这些台产疫苗的安全性问题,也质疑背后的政商关系考量。而目前最多的质疑集中在高端疫苗完成二期试验就核发紧急使用授权(EUA),岛内外专家学者也多持反对意见。
英国病毒学家贾米尔(Shahid Jameel)在接受BBC采访时,罕有地对台湾地区这款未经三期临床的疫苗发表意见。他认为通过二期有限试验的疫苗,最多能证明疫苗的安全性,但如果没有经过三期临床试验,仍无法确切知道该疫苗有多大的有效力。更举例同样都是mRNA疫苗,效果却大相径庭。6月16日,CureVac公布其新冠mRNA疫苗的2b/3期临床最新数据。CVnCoV保护率仅47%,未达到预设的统计学成功标准。而Moderna和Pfizer/BioNtech有效率都在95%。效果差了两倍。

而更大的争议则是日前台“中研院”院士陈培哲公开指出高端疫苗的疫苗制造方法“无分散风险”,对于疫苗安全公开表示担忧,并顾虑受到蔡英文直接干预而影响食药署评估的独立性而辞职,使高端疫苗遭受安全性的争议燃到沸点。陈培哲认为,国际上目前最重要的疫苗及制造方法,分别是AZ疫苗的病毒载体技术、莫德纳(Moderna)与辉瑞(BNT)的mRNA技术、国药疫苗的灭活技术,最后则是尚未通过国际核准的蛋白亚单位疫苗。

但台湾的高端、联亚、国光却都是蛋白亚单位疫苗,没有“分散风险”。且重组蛋白技术,开发期程较长,也不易应付容易突变的新型冠状病毒。而目前印度Delta变异毒株已感染全球76个国家与地区,这款疫苗已证明不易应付容易突变的新型冠状病毒(变种病毒)”,一旦疫苗出现问题,台湾将没有其他疫苗可选。上百亿投资也将泡汤。

而6月17日,这款备受争议的高端疫苗又迎来一则“坏消息”,据美国疾病控制中心前总干事 Su Ih-jen 称,台湾的这款疫苗最终可能只在本土销售,因为美国 FDA 已经明确表明不可能再为新的候选疫苗颁发紧急授权。FDA当天回函否决了高端疫苗拟采行“免疫桥接”方式取代三期临床实验的做法。这意味着台产疫苗可能只会成为台湾自产自销的产品,而无法销往海外。台湾地区“押宝”的高端疫苗究竟是一款什么样的疫苗?高端疫苗使用的美国NIH的专利授权有何不同?它的安全性如何?目前为何这种技术还无一款通过三期临床试验?高端疫苗为何可以不通过三期临床,获得紧急授权批准?

世卫为什么介入调查?事关国药疫苗能否加入世卫免疫计划?

台湾疫苗有多高端?所使用美国国立卫生院NIH专利技术,其核心研发人员曝为大陆科学家。辉瑞莫德纳疫苗也采用同等技术?

台湾地区研发的新冠疫苗,名为高端,之所以称高端,是因为生产厂家叫高端疫苗生物制剂股份有限公司,至于是不是高端,乃至于是不是有效疫苗,由于刚刚二期临床试验中期揭盲,还是一个未知数。
从技术路线上说,高端疫苗与美国诺瓦瓦克斯医药公司开发的Novavax疫苗是一种类型,为重组蛋白疫苗。这类疫苗与现在美国大多数人打的辉瑞、莫德纳和强生疫苗,有一个本质区别是,美国已上市的这三种疫苗分属mRNA疫苗和腺病毒疫苗,但都是体内技术,而重组蛋白疫苗是体外技术。
具体而言,mRNA是将能制造新冠病毒表面棘状蛋白遗传指令传递给细胞,这一指令在实验室中设计为无害,故可以促使细胞合成蛋白质,并激发免疫系统启动分子防御,攻击与记忆此类病毒蛋白,一旦人体接触到真正的新冠病毒,这套系统会迅速响应。而重组蛋白疫苗是在体外,也就是疫苗工厂,注入新冠病毒表面的棘状蛋白合成特定无害的病毒蛋白,激发免疫系统对新冠病毒产生应答,当人体免疫系统识别出这些蛋白质时,它就会开始产生抗体,并在未来感染病毒时记得如何对抗病毒。

简单说,体内技术是传递指令激发人体自身产生某种蛋白,体外技术是做好某种蛋白后注入人体,所以美国这几款mRNA疫苗又在新冠病毒棘状蛋白这一点上和重组蛋白疫苗有共通之处。这就是台湾厂家所说的,高端疫苗使用美国专利技术的提法来源之一。

据对此有研究的庄时利和医生所披露的相关信息,目前采用重组蛋白技术的疫苗有确切进展的有美国和中国台湾共同研制的Novavax疫苗、中国智飞疫苗、中国台湾高端疫苗和中国三叶草疫苗。其中抗原方面,智飞疫苗用的是S蛋白的RBD,而Novavax和台湾地区的高端疫苗用的都是S-2P,S-2P使得绝大部分的S蛋白都处于Prefusion的三聚体构象状态;三叶草用的是自家独有的trimer-tag技术,也形成了稳定的S蛋白三聚体,使得人造的S蛋白具有非常接近新冠病毒S蛋白的生物活性。这四个蛋白亚单位疫苗,至今为止仅有NovavaxIII期公布了结果:有效率90%,预防中/重症有效率100%。但FDA和WHO仍未批准;国内的智飞III期还没出结果;三叶草II/III期试验还在进行中。高端疫苗则只做完II期试验,但最有可能会获得紧急批准。

高端疫苗与Novavax疫苗采用的这种技术被称为S-2P或2P,指的是新冠病毒棘突蛋白的稳定结构版本,核心是2个脯氨酸的突变技术。它的原理是这样的:病毒通过把它们的基因融合到人体细胞中并劫持细胞机器来制造新的病毒来繁殖,但首先病毒需要进入细胞。新冠病毒表面布满棘状刺突,它们的作用便是抓住人体细胞的蛋白质,一旦附着,棘突就会变形拉长,然后与细胞强力融合。科学家认为,要使疫苗有效,人体免疫系统必须开发出防止这种融合的抗体,关键在于阻止棘突蛋白附着后变形,而解决方案就是把20个氨基酸中最坚硬的两个脯氨酸添加到疫苗棘突蛋白的关键点位,从而稳定结构阻止变形,这就是2P突变。

这个技术是美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)疫苗研究中心副主任巴尔尼·格拉汉姆(Barney Graham)和曾在该所做过博士后研究的杰森·麦克莱伦(Jason McLellan)一起构想出来的。麦克莱伦现在是得克萨斯州立大学奥斯汀分校的教授,领导麦克莱伦实验室。该技术2016年诞生于这一实验室,最初是针对另一种新冠病毒MERS病毒设计的,后来验证对检测过的beta类冠状病毒都能起作用。NIAID的上级单位,美国国立卫生研究院(NIH)办公室分配给它一个技术转让编号E-234-2016。根据该发明的 NIH 摘要,它涵盖两项专利申请和一项专利,即美国申请号 16/344,774 和美国专利号 10,960,070,这个专利已经在2021 年 3 月 30 日发布。NIAID 技术转让官员认为,这项“技术有可能对许多冠状病毒疫苗有用。因此,我们认为它是一种平台技术。”

但高端疫苗抗原对外声称是美国国立卫生研究院(NIH)所设计并授权,就遭到了一位不具名并实际参与研发的大陆在美科学家的不满。他在社交媒体上表明:“事实上NIH只占有不到一半的知识产权。我和我老板自然也不是为美国政府卖命的。”这个意外的花絮为民进党政府所谓的处处排斥大陆的行为增添了一丝尴尬。这个所谓的美国政府专利技术的核心,来自大陆的这位科学家是事实上的主要设计者,论文2017年在PNAS发表时,这位大陆在美的科学家为共同第一作者。NIH贡献其实不大,并没有通讯作者。严格意义上是三家一起申的专利。

莫德纳和辉瑞的疫苗毫无疑问使用了这一技术,在对莫德纳疫苗研究的论文中很早就提到过703 专利申请。实际上,根据美国专业媒体报道,2020年1月10 日,中国科学家将新冠病毒的基因序列上传到开放访问网站GenBank上,此前几天,格拉汉姆的实验室和莫德纳刚刚合作设计了一种针对用于导致冠状病毒传染病病毒的实验疫苗。正如宾夕法尼亚大学 mRNA 疫苗科学家Norbert Pardi 所说,我们“实际上非常幸运”,科学家们在本次疫情前为MERS疫苗制定了2P突变,“否则,莫德纳疫苗不可能发展得这么快”。中国公布病毒基因图谱几天之后,格拉汉姆的团队就将疫苗的基因设计图通过电子邮件发送给了莫德纳开始生产,到2020年2月下旬,莫德纳已经为临床试验生产了足够的疫苗。

现在西方制药公司研发的新冠疫苗都用到了2016 年的这一发明,其中,只有研发辉瑞疫苗的德国生物技术公司向美国政府支付了该技术的专利许可费用。根据 2020 年 12 月 NIAID 的通告,全球大约20家公司拥有这项发明的使用许可,包括Medigen;Noachis Terra;OncoSe;BioNTech AG(德国生物技术公司);N4 Pharm UK Limited;Dynavax;RNAceutical;赛诺菲巴斯德;葛兰素史克生物制品公司等。Medigen就是台湾的高端疫苗生物制剂有限公司。这里的另外一家美国疫苗制造企业Dynavax,也是台湾高端疫苗的重要合作伙伴,疫苗佐剂之一是该公司提供的CpG 1018,这一佐剂前几年被美国批准用于乙肝重组疫苗。

所谓疫苗佐剂,其作用就是通过调节或增强机体对抗原的免疫应答来提高疫苗的效力,同时可减少抗原用量,提高疫苗的安全性。随着对佐剂的研究,人们发现两种或两种以上佐剂联合应用时可通过激活多种免疫机制发挥协同作用。对于一些难以清除的病原体和免疫系统功能低下的人群来说,更为迫切需要高效力的疫苗,而这可通过佐剂的联合应用予以解决。高端疫苗的佐剂其实就是CpG 的DNA序列+氢氧化铝。两者组合据称可以有效提高中和抗体水平,并将单用氢氧化铝佐剂诱导的Th1偏倚改成了Th2偏倚,减少疫苗的潜在风险。

蔡英文先后两次在高端疫苗股票下跌之际参访打气,被外界质疑有炒股嫌疑。

I期45人次,II期3752人,试验称高剂量组几乎达到了莫德纳或诺瓦瓦克斯的水平,为何被指数值无意义?台湾68.6%的民众为何不敢接种?

应该说,从纸面上看,高端疫苗并不是台式作坊的产物,但问题在于实效。很多时候,作用原理是一样的,生产原料甚至生产流程都是一样的,却未必能生产出同样有效的疫苗。从S-2P专利使用许可清单上也可以看出,那么多厂商都有这个技术,但似乎并没有几家现在生产出来了疫苗。而外界对高端疫苗的质疑也在于此。其实说是外界,也就是台湾人自己,它那么小的一个市场,全世界没有哪家大公司很在意其自研疫苗。

事实上,自高端疫苗去年5月宣布与美国国卫院签约合作开发疫苗,台湾当局就认为“押到了一个大宝”。蔡英文曾对此表示期待“早日开花结果”,以证明台湾团队在疫苗的开发与生产上,拥有进军全球疫苗市场的实力。
台湾前副领导人,“中研院”院士陈建仁夫妇也接受高端疫苗第二期老年组的人体实验,据传陈建仁是和高端实验计划召集总主持人林奏延熟识,因此决定力挺高端疫苗。而高端疫苗内部也配置了几乎台湾本土最强的科研人力,其人体临床试验执行医院是长庚医院,召集人是小儿感染科教授林奏延。林奏延曾于江宜桦内阁担任“卫福部”代理部长、林全内阁担任“卫福部”部长。美国NIH的授权专利、与辉瑞、莫德纳使用相同的技术,超强的人力配置,显然成为了高端疫苗被当局看好的一个“重大法宝”。

但所有的疫苗临床试验都表明,并不是所有的前期试验效果好,就最终会得到一个好的效果。除了股市会被炒高例外。

根据当前看到的数据,在I期临床实验中,高端疫苗号称诱导出了非常强的中和抗体水平。低中高三个剂量组志愿者血清对原始毒株的中和效力(NT50滴度)分别是33、76和167,而康复者血清是43,看起来高中两个组的中和效力是康复者血清的3.88倍和1.77倍,高剂量组几乎达到了莫德纳或诺瓦瓦克斯的水平。但是,站在产品角度看,I期临床实验的这个数值不能说没有意义,至少意义有限,因为疫苗评价是从群体角度判断能否实现一定的保护率,从传染病防控角度证明疫苗能够有效阻断病毒的传播,而不是针对每一个个体判断疫苗是否有效。

高端疫苗的二期临床试验于6月10日揭盲。根据其公布的数据,二期临床试验今年1月22日开始第一名受试者接种疫苗,4月28日完成所有受试者第二针接种,接种人数共3752位,年龄最大的89岁。结果显示安全性与耐受性良好,所有受试者未出现严重不良反应,只是注射部位有疼痛感;在免疫生成性部分,不区分年龄组的情况下,疫苗组在接种第二针后28天的血清阳转率达99.8%;20—64岁疫苗组的这一数字为99.9%。
台湾“食药署”副组长吴明美称,高端疫苗公布的临床数据,尚看不出好坏,必须等到6月下旬英国阿斯利康疫苗的抗体效价出来后,才能比较出到底做得好不好。当天,“食药署”公布了一套被媒体称为高端疫苗量身定做的法规:“自产疫苗紧急授权审查标准”,包括应检附数据要求、安全性评估标准和疗效评估标准3项,其中最重要的是疗效评估。
对于这个早就可以“预设到的结论”,台媒采访的多位专家多认为高端疫苗临床实验的样本数太少了,I期才进行了45人次,II期4000人,这都与其它疫苗上市前要做III期临床实验,且要数万人次样本,相距甚远。而疫苗保护力的研究结论只能来自疫苗上市前及上市后大规模的临床研究数据,因此在没有充分数据支持、且新冠疫苗免疫机理研究及中和抗体中和机制研究尚不透彻的情况下,针对疫苗接种个体进行中和抗体检测,既不能给疫苗评价提供有效支持,也不能给接种者个体提供有效的信息,不具备显著的必要性。同样道理,把已经上市的疫苗的中和效力数据单独拿出来比较高低,也不是一种科学的鉴定疫苗有效性的方法。
当前,台湾地区主要争论的一个问题是,鉴于美国FDA已经宣布除了诺瓦瓦克斯的疫苗,不再对其它处于III期临床试验前阶段的在研疫苗给予紧急授权使用资格,台当局是不是还给高端疫苗此类授权,或者乖乖去做III期临床实验。根据台所谓食品药物管理署规定,高端疫苗若要通过紧急使用授权,其中和抗体水平需高过英国阿斯利康疫苗,于是台方采样200名接种过两剂阿斯利康疫苗的志愿者血清并送检,预计月底会有结果。且不说这个比对方式是否科学,其样本量依旧是一言难尽。
同时,根据台湾媒体6月15日报道,其所谓友邦的巴拉圭亚松森大学医学院4月22日和高端疫苗生物制剂有限公司举行视讯会议,讨论合作研发新冠疫苗及在巴拉圭临床实验的事宜,双方表达高度合作意愿,后续在5月12日签署合作备忘录,拟在当地展开III期临床实验。更有意思的是,III期实验还没开始,更没有国际和他国的使用授权,台当局6月14日已经急着宣布,一旦高端疫苗获得紧急使用授权,在满足台岛需求的同时,同样乐愿分享给“友邦”协助对抗疫情。
对于高端疫苗来说,前面似并无坦途。日前已有媒体质疑高端疫苗母公司基亚生技的历史不太“清白”:基亚生技在2014年研制肝癌药物,并且声称技术授权源来自于澳大利亚药厂普基(Porgen),该项消息让公司股价一时暴涨,但是在完成临床三期实验后,解盲数据未见成效,随后迎来的是连续20日的跌停,甚至出现追高散户承受不住自杀的案例,而该事件也属台湾生技史上的“核弹级事件”。基亚生技麾下子公司基亚疫苗于2017年更名为高端疫苗,并且在2020年2月挂牌上市。
蔡英文虽极力力挺这家公司,更扬言称自己将等待接种高端疫苗。但不久后就传出其已接种辉瑞疫苗的消息,尽管当局极力辨称为谣言,但却拿不出实质的证明。
事实上,台湾人自己都不太敢用这款名为高端的疫苗。yahoo奇摩网站6月11日以“高端疫苗二期解盲成功,你会想打吗?为题,发起网络民调。截至17日为止,已有超过10万人参与投票,其中有52.2%的网友表示“一定不会”、倾向不施打的人数占68.6%;此外,在“你对高端疫苗通过国际认证有没有信心?”一题中,49.6%的台湾网友表示“完全没信心”、21.5%表示“不太有信心”。
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