太可怕了！健康人体肠道菌群中竟然有...
“HIV”、“埃博拉病毒”、“禽流感病毒”、“病毒性肝炎”，人们闻之色变。
我们都知道人体肠道内有不计其数的细菌，但是你知道吗？人体内病毒数量是肠道细菌的十倍还多！
肠道微生物群包括细菌、真菌、病毒、古细菌等。虽然对肠道菌群的研究热火朝天，但科学家们经常忽视肠道内的病毒之一噬菌体的作用。一方面原因是没有比较理想的手段去研究这些噬菌体，另一方面是由于这些噬菌体主要感染细菌，似乎对人体不会产生太大影响。
近来研究发现，肠道内细菌感染的噬菌体对人体健康也具有重要价值。
病毒侵入宿主细胞进行增殖扩散，一方面通过基因转移和宿主细胞的降解引起细菌群落结构和功能的改变，另一方面通过toll样受体信号通路，引起机体免疫应答，在清除病毒的同时可能造成免疫病理性损伤。肠道中的病毒、细菌、真菌等微生物相互作用引起炎症性疾病、免疫系统疾病、增加疾病易感性等。
相对于肠道细菌，病毒组则更加难以检测和测序。病毒按遗传物质，主要可以分为RNA病毒和DNA病毒。相对于RNA测序，目前大规模的DNA测序更加普遍。所以，目前测到的病毒组还是以DNA病毒为主。
什么是人体肠道病毒组
人体肠道病毒组(human gut virome)是指人体肠道中所有病毒及其所携带遗传信息的总称，包括真核病毒和噬菌体，是人体微生物组的重要组成部分。
目前，病毒宏基因组的研究迎来了一个新的阶段，随着高通量测序技术和生物信息分析的快速发展，这为研究人体肠道病毒组的组成和功能等提供了必要的支持，使得从系统水平上研究复杂微生物群落成为可能。
人体肠道病毒组的组成
人体肠道病毒组组成复杂并且个体间差异显著。人体肠道病毒组的90%以上为噬菌体，以 DNA 病毒为主，伴有少量 RNA 病毒。人体肠道内病毒含量丰富，其中噬菌体在数量上远超过真核病毒，主要为长尾噬菌体目、微小噬菌体科、短尾病毒科和长尾病毒科等。肠道病毒是肠道微生态系统的重要组成部分，病毒组的多样性模式由噬菌体驱动，而非真核病毒。
图：噬菌体
人体肠道微生物在婴儿阶段变化较大，在 3 岁内形成类似于成人肠道微生物组的组成结构。在这段时间里，细菌组和病毒组包括噬菌体组不断变化和扩张，噬菌体和细菌的关系呈现为捕食者和被捕食者的持续变化关系。
在一项对初生健康婴儿肠道 DNA 病毒组的研究中，研究者对比了产后 1 周和 2 周婴儿粪便微生物群落中病毒的丰度。结果表明，在生命的初期阶段病毒群落组成变化剧烈，超过半数的在第 1 周出现的病毒在第 2 周检测不到。这种婴儿时期肠道病毒组的不稳定性与婴儿肠道微生物组构成的快速变化相一致。与婴儿时期肠道病毒组变化剧烈的特征不同，成人肠道病毒组稳定性较强。
有研究表明噬菌体 crAssphage广泛分布在人群中，说明人体肠道噬菌体可能在群体性水平存在一定的特征。
肠道病毒组与人体健康
人们长久以来对病毒的认识局限于病毒会感染人体并引起疾病。实际上，有些病毒对人体是无害的，甚至是有益的；有些病毒对人体的作用是类似于条件致病菌，有害或者有益会随着环境的变化而改变。
最新的研究显示，多种噬菌体健康人胃肠道内非常普遍，但在克罗恩病和结肠炎患者中明显减少。HIV (human immunodeficiency virus)的感染可以导致病人肠道微生物组的显著变化。
总体来说，病毒-宿主间的关系是动态的共同进化关系。
病毒组研究的主要方法和策略
目前，病毒组研究仍然面临着很多挑战。
第一，大部分的病毒无法成功的进行离体培养或者在培养中失去致病力；
第二，病毒基因组变异率高，病毒之间不存在类似于细菌 16S rRNA 基因的保守序列作为标记基因，且不同病毒序列之间序列差异性极大；
第三，病毒参考数据库不全，检测到的病毒序列与已知病毒库的一致性偏低，存在未知病毒不能检测出的问题；
第四，在微生物组的宏基因组测序中，来自病毒基因组的 DNA 在微生物群落的总 DNA 中所占比例非常小，这是由于大多数病毒的基因组较细菌基因组小很多，使得很难获得低丰度的完整的病毒序列；
第五，特定的噬菌体病毒与细菌宿主和疾病的对应关系不明确；
第六，菌群失调和肠道病毒变化的因果关系尚不明确。
病毒宏基因组学，突破了传统技术方法的局限，是一种新兴的病毒组学研究技术。它直接以环境中所有病毒为研究对象，可以快速地鉴定出环境中所有的病毒组成，是分子流行病毒学研究的有力手段。
病毒组研究的分析流程主要包括病毒的分离纯化，病毒 DNA 的提取、测序、病毒基因组的组装和注释、相似性分析、新型病毒鉴定等。常用的病毒组数据库是NCBI Viral Database（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/viruses/ ）。
宏病毒组测序分析软件包：
16年发表于BMC genomics的ViromeScan ( https://sourceforge.net/projects/viromescan/ )
16年发表于Scientific Reports上的VIP ( https://github.com/keylabivdc/VIP )
一款分析病毒组的新工具：VirMAP
18年发表于Nature Communications
Maximal viral information recovery from sequence data using VirMAP
使用VirMAP从测序数据中最大程度的复原病毒信息
2018-08-10, Article, 10.1038/s41467-018-05658-8
这是一个对宏基因组测序数据中的病毒组进行检测和分类的工具；
使用模拟数据集比较VirMAP和其它8种分析工具（如FastViromeExplorer、ViromeScan、Kaiju，drVM，VirusTAP和MetaPhlAn2等）的性能，发现VirMAP具有较高的准确性和数据利用率；
VirMAP分析流程图。主要分为四大步，该工具通过整合DNA和氨基酸多序列比对的信息，进行共同组装，在病毒分类时不依赖病毒基因组的测序覆盖度和读长重叠。（https://github.com/cmmr/VirMAP）
病毒组研究的应用
噬菌体可以用来调节人体肠道微生物组的结构组成，有可能克服细菌耐药性问题。耐药菌污染及其传播对人类的健康有很大的潜在风险，尤其是携带耐药基因甚至多重耐药的基因的病原菌，亟需一种新的抗菌疗法的出现。
在21世纪的今天，新抗生素的研发越来越慢，而噬菌体疗法的优势明显：易于生产、良好的宿主特异性、可以进行基因操作等特点。噬菌体可以通过同步变异的方式，与其宿主细菌共同进化，来应对其的抗药性。
在噬菌体疗法广泛应用前需要解决一系列问题，例如应用安全的问题。人体暴露于内外环境中的数百万种噬菌体病毒中，目前还未发现噬菌体对人体的有害表现，因此，噬菌体具有用来制作噬菌体药物的潜力。
随着肠道病毒组的技术发展，制造出能够影响肠道微生态的病毒，特别是噬菌体，可以作为患者特异性的靶向疗法，改善肠道微生态的群落结构和功能。
由于肠道内病毒有数量巨大、变异性高以及检测难度大等特点，目前针对肠道病毒组在患者体内作用的研究尚不多，如何实现对已知和未知病毒快速高效的检测，是未来研究的方向。
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