国内首例CAR-T治疗的癌症患者症状缓解后已出院 细述6大已上市CAR-T细胞疗法
陈阿姨就是一名复发的弥漫性大B细胞淋巴瘤老年患者，于2019年7月确诊，复发后的治疗效果都欠佳。赵维莅团队在与患者家属充分沟通商议后，决定进行最新的CAR-T细胞治疗。6月28日，赵维莅团队副主任医师许彭鹏为陈阿姨开出了CAR-T细胞治疗药物的处方，国家转化医学中心护理团队于6月30日为陈阿姨单采细胞。
8月2日，陈阿姨被成功回输CAR-T细胞，目前首次经PET-CT影像学疗效评估，症状完全得到缓解。在接受CAR-T治疗后，在医护团队的精心呵护下，目前陈阿姨的身体状态也很好。
根据我国癌症登记中心数据，2019 年我国癌症新增病例约 440 万名，其中约 20 万 名为血液癌症，占我国整体癌症发病率的 4.5%，其中淋巴瘤发病率为 4.75/10 万，每年发病人数约为 7.54 万，死亡人数为 4.05 万，死亡率为 2.64/10 万，其中 NHL 约占 90%，主要是 DLBCL、其次是 FL、MCL；
CAR-T ：针对恶性血液肿瘤的最有希望的治疗手段
CAR-T 是将取自人体(异体或自体)的血液或肿瘤组织的 T 细胞，经基因改造表面存在靶向特定蛋白质的嵌合抗原受体(CAR)的受体，体外培养在注入患者体内以 治疗癌症的疗法，CAR 可与肿瘤细胞表面上的抗原结合，以触发细胞内信号传导从而激活 T 细胞以消除肿瘤细胞，CAR-T 在识别肿瘤抗原时无需主要组织相容性复合体(MHC)的限制，克服由于肿瘤细胞下调 MHC 表达或抑制共刺激分子分泌而造成的免疫逃逸，可有效杀死细胞表面抗原表达量较低的肿瘤细胞。目前所有商业化 CAR-T 细胞疗法及大部分正在开发的 CAR-T 细胞疗法为自体疗法。
CAR-T 细胞治疗流程
全球已经上市的CAR-T 细胞疗法
（一）Kymriah：全球首款获批上市CAR-T疗法
Kymriah 由诺华研发，2017年8月获FDA批准上市，用于治疗B细胞前体急性淋巴性白血病（ALL），且病情难治或出现两次及以上复发的25岁以下患者；2018年，Kymriah获批复发或难治性大B细胞淋巴瘤的成人患者适应症。2019年10月30日，Kymriah 在中国获批临床，适应症为复发性或难治性侵袭性 B-细胞非霍奇金淋巴瘤，目前处于临床Ⅲ期。定价方面，Kymriah白血病适应症费用为47.5万美元，淋巴瘤适应症费用为37.3万美元。
1. B细胞前体急性淋巴性白血病（ALL）
全球25个研究中心，对75名晚期B细胞淋巴性白血病患者接受Kymriah治疗后，进行了3个月或更长时间的随访。
疗效数据：结果显示，81％的患者达到了客观缓解 (95％CI：71％-89％)，80％的应答者在6个月时仍处于缓解期。60％的患者达到完全缓解(CR)，21％的患者达到不完全血细胞计数恢复(CRi)的PR。在那些缓解的患者中，100％没有在骨髓中检测到微小残留病(MRD)。总生存期(OS)在6个月时为90％，在12个月时为76％。在这个难以治疗的患者群体中，中位OS为19.1个月(95％CI：15.2-NE)。
安全性数据：47%的患者发生过3-4级的细胞因子风暴，两个死亡病例。13%的患者经历了3-4级神经相关的副作用，没有脑水肿产生。
2. 成人复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）
DLBCL是我国人群中最常见的淋巴瘤类型，占所有淋巴瘤的33.27%。临床多发于成年人和老年人，儿童少见，临床表现为迅速增大的无痛性肿块，恶性程度较高，但对化疗反应较好。
疗效数据：在一项名为JULIET的研究中，共招募了93名DLBCL成人患者，数据显示，这93名患者的总体有效率（ORR）为52％（95％ [CI]，41％-62％），其中40%为完全缓解（CR），12%为部分缓解（PR），同时，在接受治疗后的第3个月实现完全缓解的所有患者中，能够将CR状态维持到第12个月的患者比例为80%，而中位的应答持续期数据尚未成熟。生存期方面，在所有接受细胞输注的患者（n =111）（95％CI，6.6-NE）中，12个月的OS率为49％，中位OS为11.7个月。从输注到数据截止的中位时间为14个月，最长输注时长为23个月。在数据截止时，Kymriah治疗后没有一个患者接受干细胞移植。
安全性数据：在输注Kymriah之后8周内，发生3/4级细胞因子风暴（CRS）的患者比例为22%（3级14%，4级8%），15%的患者（包括发生2级CRS患者中的3%和发生3级CRS患者中的50%）接受了托珠单抗来对抗CRS，研究中未见报道发生脑水肿相关的死亡信息。
（二）Yescarta：国内首个获批上市的CAR-T细胞疗法
Yescarta 是一款由吉利德/Kite Pharma研发的靶向CD19的CAR-T细胞疗法，2017年获FDA批准用于既往接受二线或多线系统治疗的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者的治疗；2021年3月5日，Yescarta获批用于治疗已接受过2种或更多种系统治疗方案的复发性或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。定价方面，Yescarta在美国市场的定价为37.3万美元。
2017年8月，吉利德科学以119亿美元收购Kite Pharma，并获得了Kite旗下Yescarta的权益。国内复星凯特拥有Yescarta大中华区权益，并于2021年6月22日获批上市。
1. 弥散性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）
Yescarta DLBCL适应症的获批基于关键性临床研究ZUMA-1的积极数据。
疗效数据：共101例患者接受了Yescarta单次输注，其中72%的患者表现出缓解（总缓解率），51%的患者未检测到癌症残留（完全缓解率：95%CI:41-62）。在ASH2020上，吉利德披露在ZUMA-1试验中，患者的总生存期（OS）超过两年，而DLBCL患者接受化疗的生存期仅为6个月。
安全性数据：该研究中有13%的患者经历了3级或更高级别的细胞因子释放综合征（CRS），31%的患者经历了神经系统毒性。常见的（≥10%）3级或更高级别反应包括：发热性中性粒细胞减少、发烧、CRS、脑病、病原菌不明感染、低血压、低氧血症、肺部感染。严重不良反应发生于52%的患者，包括：CRS、神经毒性、延长的血细胞减少（包括中性粒细胞减少、血细胞减少、贫血）和严重感染。该研究中发生了CRS和神经毒性致死病例。
2. 滤泡性淋巴瘤（FL）
滤泡性淋巴瘤（FL）是一种惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL），是全球第二大常见的淋巴瘤类型，约占全世界诊断的所有淋巴瘤的22%。FL生长缓慢、但随着时间的推移侵袭性极强。目前，对于已接受过2种或2种以上系统治疗方案的复发性或难治性惰性FL患者，治疗选择有限。
疗效数据：FL适应症的获批基于ZUMA-5临床研究的结果，试验共纳入146例复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）患者。试验结果显示，91%的FL患者对单次输注Yescarta表现出治疗反应，ORR达91%；其中，60%的患者病情获得完全缓解（CR）。
安全性数据：在146例可评价安全性的患者中，有8%和21%的患者观察到3级或更高疾病的细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统毒性。CRS和神经系统毒性的中位发病时间分别为4天（1-20天）和6天（1-79天）。最常见的（≥10%）3级或以上级别的不良反应包括发热性中性粒细胞减少、脑病和不明病原体感染。
（三）Tecartus：首款治疗MCL的CAR-T细胞疗法
Tecartus 是一款由吉利德/KitePharma研发靶向CD19的CAR-T细胞疗法，T细胞内使用了4-1BB共刺激域。2020年7月，FDA批准Tecartus用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。定价方面，Tecartus的MCL适应症定价为37.3万美元。
1. 复发性/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）
套细胞淋巴瘤（MCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一个罕见亚型，由淋巴结套区的细胞癌变引起，常见于60岁以上的男性。MCL在复发后具有高度侵袭性。在中国，MCL新发患者数约占NHL的3.5%，每年新发患者数约3100例。
Tecartus的批准基于Ⅱ期ZUMA-2试验数据，试验入组74例R/R MCL患者。这些患者的疾病对5种先前的治疗方案（包括基于蒽环类药物或苯达莫司汀的化疗方案，抗CD20单克隆抗体药物，BTK抑制剂ibrutinib或acalabrutinib）无效或复发。
疗效数据：Tecartus单次输注治疗的ORR为87%（n=60例可评估疗效分析）、CR为62%。
安全性数据：18%的患者（n=82例安全性评估）经历了≥3级细胞因子释放综合征（CRS），37%的患者经历了神经系统事件。最常见（≥10%）≥3级不良反应为贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症、低血压、低磷血症、脑病、白细胞减少症、缺氧、发热、低钠血症、高血压、不明感染病原体、肺炎、低钙血症和淋巴细胞减少症。
（四）Breyanzi：安全性最高的上市CD19CAR-T产品
Breyanzi 是BMS旗下一款靶向CD19的CAR-T产品，2021年2月，美国FDA批准Breyanzi 用于弥散性大B细胞淋巴瘤成年患者的治疗（DLBCL）。Breyanzi定价为41.03万美元。
1. 弥散性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）
Breyanzi的获批上市基于TRANSCEND NHL001临床试验。
疗效数据：试验结果表明，在可评估疗效的192例患者中，73％（95％CI：67％-80％）实现缓解，其中完全缓解率为54％（CR；95％CI：47％-61％），部分缓解率为19％（PR；95％CI：14％-26％）。所有产生应答的患者中，中位缓解持续时间为16.7个月（95％CI：5.3-NR）；实现CR的患者中，中位缓解持续时间未达到（95％CI：16.7-NR）；对于最佳应答为PR的患者，中位缓解持续时间为1.4个月（95％CI：1.1-2.2）。接受Breyanzi治疗且最佳总体应答为CR的104位患者中，65％缓解持续至少六个月，62％缓解持续至少9个月。
安全性数据：对268例接受Breyanzi治疗的患者进行了安全性评估。使用Lee氏分级，46％（122/268）的患者发生CRS，其中3级及以上CRS出现在4％（11/268）的患者中。死亡时，一名患者发生致命的CRS，两名患者在经历CRS。CRS最常见的表现包括发烧（93％）、低血压（49％）、心动过速（39％）、畏寒（28％）和缺氧（21％）。CRS中位持续时间为5天，中位发作时间为5天。接受Breyanzi治疗的患者中，35％（95/268）发生了神经毒性（NT），其中3级及以上NT出现在12％（31/268）的患者中。死亡时，一名患者发生致命的NT，七名患者在经历NT。最常见的NT包括脑病（24％）、震颤（14％）、失语症（9％）、谵妄（7％）、头痛（7％）、共济失调（6％）和头晕（6％）。95名患者中有81名（85％）的NT被解决，中位持续时间为12天，中位发作时间为8天。所有患者NT中位持续时间为15天，包括死亡或数据截止时仍在经历的患者。
（五）Abecma：全球首款获批上市BCMA CAR-T疗法
Abecma 是BMS和Bluebird公司联合开发的、首个获批上市的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法。2021年3月，Abecma获FDA批准用于既往接受过四种或更多种疗法（包括3类药物：免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抗体）的复发性/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）的成人患者。Abecma定价为41.95万美元。
1. 多发性骨髓瘤（MM）
Abecma的获批上市基于名为KarMMa的关键性Ⅱ期临床试验。该试验对127例复发/难治性多发性骨髓瘤患者进行了治疗，这些患者至少接受了三种前期疗法。
疗效数据：试验结果表明，可评估疗效人群的总缓解率（ORR）为72%，其中CR达28%，数据十分亮眼。从疗效数据的角度，Abecma作为一款靶向BCMA的CAR-T疗法，疗效显著优于CD3×BCMA的双抗疗法。
安全性数据：所有接受Abecma治疗的患者中，安全性状况良好，主要发生低水平的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（NT），并且具有可预测的早期发作和缓解。使用Lee评分系统，CRS的发生率为85％（108/127），≥3级CRS的发生率为9％（12/127），其中一名患者发生5级CRS。NT的发生率为28％（36/127），≥3级NT的发生率为4％（5/127），一名患者死亡的时候正在经历NT。
文章参考自：澎湃新闻、粤开证券研究院首席策略分析师 陈梦洁，由医世象整编。
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