用药需谨慎！这些药会影响PD-1/PD-L1免疫治疗的疗效

医世象

针对PD-1/PD-L1免疫治疗药物的研发，因其较传统肿瘤治疗的高疗效和低毒性，已经改变了许多实体肿瘤的治疗策略。

肿瘤免疫治疗的到来，给很多肿瘤患者带来了新的希望。随着免疫治疗药物的适应症不断扩大，越来越多的肿瘤病人也将因此获益。

然而，在使用PD-1/PD-L1免疫治疗药物的同时，一些药物的使用很可能会影响肿瘤免疫治疗的效果，甚至大幅度降低其疗效。

那么，这些药物究竟是哪些呢？

一、大剂量糖皮质激素

对于肿瘤患者而言，糖皮质激素是一种很重要的药物。它具有抗炎、抗过敏、抗休克等作用，可以用于某些癌种的抗肿瘤治疗，并被广泛用于预防和减轻化疗药物的不良反应。

考虑到糖皮质激素的免疫抑制作用，它是否可能影响PD-1/PD-L1免疫治疗的疗效呢？

一项分析了2011年至2017年间640名接受了免疫治疗的肺癌患者的研究提示，90名使用强的松≥10mg的患者的中位总生存时间较其余使用强的松＜10mg的患者缩短了近6个月。这一结论也被之后许多临床试验所证实。

因此，小剂量使用糖皮质激素以处理免疫治疗引起的免疫副反应或其他药物引起的不良反应，对PD-1/PD-L1免疫治疗的疗效影响不大。大剂量使用糖皮质激素的确会影响免疫治疗的疗效。

而近期一项研究显示，使用强效的免疫抑制剂，如TNF-α抑制剂英夫利昔单抗等，也会影响PD-1/PD-L1免疫治疗的的疗效。该临床研究回顾性分析了2012年-2017年间1250名接受了免疫治疗的恶性黑色瘤患者中，共有312名患者发生了3-4级免疫不良反应。其中接受过英夫利昔单抗治疗的患者，相较于没有接受过的患者，生存期从27个月缩短至17个月，足足缩短了10个月。

二、广谱抗生素

《JAMA·肿瘤学》杂志上的一项前瞻性多中心队列研究发现，在免疫治疗开始前使用抗生素的患者，其总生存期会大大缩短，且这种作用在所有癌种中都比较明显。

这项队列研究中纳入了来自两个中心的196名患者，包括119名非小细胞肺癌患者，38名黑色素瘤患者，其他癌种39名患者。

研究人员把30天作为一个分界线，在免疫治疗前30天使用过抗生素的患者分为pATB组，其他的为非pATB组。在非pATB组中，在免疫治疗期间进行过抗生素治疗的单独分为一个亚组（cATB）。结果发现，两组的总生存期相差了13倍左右。

pATB组的中位OS仅有2个月，对免疫治疗响应不佳的比例为81%；非pATB组的中位OS为26个月，对免疫治疗响应不佳的比例为44%。

在不同癌种的亚组分析中，我们看到了一致的结果：免疫治疗前使用抗生素，会缩短患者的总生存期（OS）。

在非小细胞肺癌患者中，pATB组的OS仅为2.5个月，非pATB组的OS为 26个月；黑色素瘤患者中两组的OS分别为 3.9个月和 14个月；其他癌种中，两组的OS分别为1.1 和 11个月。

在免疫治疗期间使用抗生素似乎没什么影响，cATB组和非pATB组整体表现基本一致。也就是说，在治疗过程中使用抗生素则影响不大。

那么问题来了，为什么用过抗生素的患者，使用PD-1/PD-L1抗体的效果就差呢？

研究人员分析，在使用广谱抗生素后，人体内的肠道微生物就被不分青红皂白杀死了，相当于部分的破坏了患者的免疫系统，而PD-1/PD-L1抗体要发挥最大的疗效，需要肿瘤患者有一个健全的免疫系统。

为了验证这一结论，“疯狂”的科学家们还做了很有意思的“粪便移植”实验：

首先，给一堆健康老鼠吃抗生素，连吃3天，破坏它们的肠道菌群；然后，给它们吃肿瘤患者的粪便，A组吃PD-1无效患者的粪便，B组吃PD-1有效患者的粪便，目的是把人的肠道微生物“移植”到小鼠体内，研究它们的作用；接下来，给这些“移植”的老鼠注射肿瘤细胞，人为的让老鼠“得肿瘤”；最后，再给老鼠注射PD-1抗体，去治疗它们的肿瘤。

结果发现：吃过PD-1有效患者粪便的小鼠，经过PD-1抗体治疗之后，肿瘤得到了部分控制；而那些吃过PD-1无效患者粪便的小鼠，对PD-1抗体治疗完全没有效果。

这一试验验证了肠道菌群确实可以在一定程度上影响PD-1/PD-L1抗体治疗的效果。