肺癌常用靶向药：ALK抑制剂治疗不良反应、处理及预防方案

医世象

肺癌作为全球及我国发病率最高的恶性肿瘤之一，每年的发病率分别为209万例和78.7万例，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占80%-85%。NSCLC的预后较差，5年的总体生存率仅为16%。近十年来，随着人们对NSCLC发病机制的认识不断深入，间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因被发现是NSCLC的第二种常见肿瘤驱动基因，可通过异常激活细胞内信号传导来促进肿瘤细胞的生长，ALK基因重排约占NSCLC的3%-7%，且在年轻的不吸或少烟患者中更为常见。

间变性淋巴瘤激酶（ ALK）融合基因作为肿瘤驱动基因，对非小细胞肺癌（NSCLC）的发生和发展至关重要，而靶向ALK融合基因已成为ALK阳性NSCLC患者的主要治疗手段。

ALK抑制剂中，克唑替尼（crizotinib）是第一个被批准用于治疗NSCLC的ALKi，可显著提高患者的无进进展生存期（PFS），但最终仍会出现耐药进展。此后，第二代ALKi塞瑞替尼（ceritinib）与阿来替尼（alectinib）相继被用于ALK阳性NSCLC二线及一线治疗并显示出良好的生存获益。二代ALKi恩沙替尼（ensartinib）二线用于ALK阳性NSCLC也有显著获益。上述四种ALKi均已在中国上市（恩沙替尼在中国目前用于二线适应证），其他已在国外上市的ALKi还包括布加替尼（brigatinib）、劳拉替尼（lorlatinib）。

本文由四川省肿瘤学会肺癌专业委员会及四川省肿瘤性疾病医疗质量控制中心牵头，针对国内已经获批上市的4种ALKi，回顾和总结其相关临床研究并参考国内外文献，结合专家的临床实践经验，总结了ALKi不良反应的临床管理建议，为ALKi的临床应用提供指导策略和意见。

ALKi相关不良反应及其处理

一、胃肠道不良反应

胃肠道不良反应是ALKi最常见的不良反应，主要包括恶心、呕吐、腹泻、便秘等。

1. 恶心呕吐

恶心呕吐属于ALKi常见的不良反应，总体发生率较高，但多为1级-2级不良反应。

根据拟行抗肿瘤治疗方案的致吐风险、患者自身的高危因素、既往发生恶心呕吐的严重程度，制定个体化的防治方案。同时，止吐方案的制订还应充分考虑同时使用的非抗肿瘤治疗导致恶心呕吐的风险（如患者合并使用阿片类镇痛药等）。

在设计止吐方案时要考虑到实际问题，如处理时的背景（住院患者或门诊患者）、首选给药途径（口服、经皮或肠外）、5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂作用持续时间和给药间隔时间、患者对每日给予止吐药物（如糖皮质激素）的耐受性、依从性、顺应性等问题和个体的风险因素。

对于1级-2级恶心，推荐维持给药剂量，并调整止吐药治疗方案。
对于1级呕吐，维持给药剂量，并调整止吐药治疗方案；
对于2级呕吐，建议停药，直至缓解至≤1级药物不良反应，然后维持药物剂量。
对于呕吐持续>2级药物不良反应，建议停药直至症状缓解至≤1级药物不良反应，然后降低药物剂量重启治疗。
对于3级-4级恶心和（或）呕吐，建议停药，直至药物不良反应缓解至≤1级，然后降低药物剂量重启治疗。

2. 腹泻

腹泻是ALKi的常见不良反应，总体发生率较高，在9%-85%，其中以1级-2级不良反应为主。

腹泻的临床表现主要为大便次数明显增多和大便性状的改变。通常，腹泻时的大便性状可表现为稀便、水样便、黏脓便或脓血便。严重腹泻时，患者可出现口渴、皮肤粘膜弹性变差等脱水症状，少数患者还会伴有明显中毒症状（烦躁、精神萎靡、嗜睡、面色苍白、高热或体温不升、外周白细胞计数明显增高等）的表现。

对于ALKi患者，可参考表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）预防及处理腹泻的方案。

收集患者接受ALKi治疗开始前6周的排便情况，以便更好地评估ALKi导致腹泻的状况；在治疗开始前收集患者同时服用的其他药物以及其他临床状况，以便评估药物对消化系统潜在的影响，对可能导致消化系统不良反应的药物相互作用也应进行评估；

ALKi治疗期间应低脂低纤维饮食，忌食用咖啡因、酒精、奶制品、脂肪、纤维、橘子汁、葡萄汁以及辛辣食物，少食多餐；不得服用泻药，除非有医嘱。

对ALKi导致腹泻的患者，处理措施可参考EGFR-TKI导致腹泻的处理方案（表4、表5）。

3. 便秘

便秘是ALKi的常见不良反应，总体发生率较高，在10.2%-43%，但基本均是1级-2级不良反应。

便秘表现为排便困难和（或）排便次数减少、粪便干硬。排便困难包括排便费力、排出困难、排便不尽感、肛门直肠堵塞感、排便费时和需辅助排便。其中排便次数减少指每周排便<3次。

增加膳食纤维和水的摄入、增加运动等生活方式调整可以预防便秘。

对于临时性的便秘，可使用开塞露缓解。
对于轻、中度便秘患者，可以采用容积性泻剂和渗透性泻剂，常用药物包括欧车前、聚卡波非钙和麦麸等以及聚乙二醇和乳果糖。
对于特别严重的患者，可以短期、间断使用刺激性泻剂（包括比沙可啶、酚酞、蒽醌类药物和蓖麻油等）作为补救措施以增强肠道动力和刺激肠道分泌。

二、药物相关性肝损伤

药物相关性肝损伤（drug-induced liver injury, DILI）是ALKi比较常见的不良反应，以血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT）和总胆红素（TBiL）等实验室指标升高为主要判断依据。

在4种药物的II期/III期临床研究中均有DILI的报道

DILI的临床表现通常无特异性，患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。胆红素升高者可出现皮肤巩膜黄染、大便颜色变浅和皮肤瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。

DILI除了非特异性的临床表现与肝酶升高以外，其他影像学检查如超声、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）等对诊断DILI也有临床提示作用。同时，在临床诊断过程中，需要排除肿瘤自身原因与其他非ALKi引起的肝脏损害。

由于3级-4级的肝酶升高的总体发生率在30%以下，真正进展为重度DILI的情况相对较少，因此在多数情况下，肝酶升高并非是立即停药的指征。但当出现TBIL升高时，需要引起警惕，若继续用药则有可能诱发肝功能衰竭的危险。

不同ALKi药物的肝损伤不良反应剂量调整也可参考药物说明书推荐，如塞瑞替尼建议：当ALT或AST>5×ULN、总胆红素<2倍正常值时，应当停止用药，直到ALT/AST恢复到基线或者<3倍正常值时，由150 mg剂量慢慢恢复到正常量。当ALT或AST>3×ULN、总胆红素>2×ULN（不存在胆汁淤积或溶血）时，应终止用药。

此外，对于合并病毒性肝炎的患者，如携带乙型肝炎病毒（ HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）有研究报道TKIs可诱导HBV的活化，其确切机制目前尚不清楚，可能与TKIs的脱靶效应导致HBV的活化有关，因此对于接受TKIs治疗的NSCLC患者，在治疗期间存在有临床意义的HBV活化的风险。

目前，对于接受TKIs治疗的HBsAg阳性抗HBS Ag阴性/抗HBC阳性的患者，在开始TKIs治疗前应进行HBV DNA水平的检测。对于HBV DNA水平较高的患者，可以考虑使用抗病毒的预防性治疗。对于已知HBV感染的患者，建议每4周定期进行肝功能检测（包括AST、ALT），并在TKIs治疗前和治疗后的每3个月或当出现肝功能异常时，进行HBV病毒载量水平的监测，一旦HBV DNA水平升高，应考虑给予抗病毒治疗。

三、水肿

水肿是比较常见的不良反应。对于水肿的处理，首先应排除其他因素引起的水肿，如心源性、其他药物、低蛋白血症、甲状腺功能减退、肢体血管栓塞等因素导致的水肿。

水肿可以通过利尿剂对症处理、抬高下肢、低盐清淡饮食缓解水肿症状，必要时减量甚至暂时停药，密切观察。

四、皮疹

皮疹不良反应包括斑丘疹、痤疮样皮炎、红斑、丘疹样皮疹、瘙痒性皮疹和斑状皮疹等表现。

大多数ALKi所致的皮疹不良反应样是可防、可控、可逆的。

对轻-中度不良反应，可采取综合防治措施，如生活方式调整及药物干预等措施，提高患者的生活质量，而无需调整靶向药物的剂量或中断治疗从而影响抗癌效果；
对于重度不良反应，应系统用药改善症状，必要时减量或暂停抗肿瘤靶向治疗，待皮疹改善后考虑是否调整抗癌方案（表11）。

五、贫血

贫血主要指肿瘤患者在疾病进展和治疗过程中发生的贫血，特征表现为外周血中单位容积内红细胞数减少、血红蛋白浓度降低或红细胞比容（hematocrit, HCT）降低至正常水平以下。

贫血是相对比较常见的不良反应，但多以轻症为主。

外周血血红蛋白低于正常成人外周血血红蛋白的范围标准（成年男性：120 g/L-160 g/L、成年女性：110 g/L-150 g/L）。

贫血的分级标准可参考《中国肿瘤化疗相关贫血诊治专家共识》中关于贫血的分级：

0级（正常）：>正常值下限；
1级（轻度）：90 g/L-正常值下限；
2级（中度）：60 g/L-90 g/L；
3级（重度）：30 g/L-60 g/L；
4级（极重度）：<30 g/L（正常值低限：男性120 g/L；女性110 g/L）。

贫血的治疗方法主要包括输血治疗、促红细胞生成（erythropoietin, EPO）治疗和补充铁剂等。

具体的处理措施可参考《中国肿瘤化疗相关贫血诊治专家共识》中关于贫血的具体治疗措施（表13）。

六、肌肉骨骼痛及结缔组织不良反应

肌肉骨骼痛时多伴有肌酸磷酸激酶（creatine phosphokinase, CPK）升高，当CPK升高>5×ULN，可以暂停药物治疗，直到恢复至基线水平或者≤2.5×ULN，然后以暂停前的剂量恢复给药；当CPK升高>10×ULN或者第二次发生CPK升高>5×ULN，建议暂停治疗，直到恢复至基线水平或者≤2.5×ULN后，降低药物剂量重启治疗。

七、肾脏毒性

肾脏毒性临床多表现为血肌酐升高，在塞瑞替尼ASCEND-4和ASCEND-8研究中，血肌酐升高的发生比例分别为22%与21.3%，其中3级-4级为2%与0%。除此之外，有报道使用克唑替尼的患者发生肾囊肿。发生肾囊肿的原因尚不完全清楚，但有报道发现，停止克唑替尼治疗后肾囊肿出现消退。

此外，对于肾功能不全的患者，轻度/中度患者，无需调整剂量。对于重度肾功能损害者的处理，目前尚缺乏相关研究，建议先中断治疗待肾功能改善后，以较低剂量重新开始治疗。

八、心脏不良反应

ALKi引起的心脏不良反应主要表现为QT间期延长、心动过缓等。

QT间期延长的临床表现可有头晕、心悸、晕厥、癫痫或不明原因的意识丧失等。

心动过缓（<60 次/min）可导致疲劳、头晕、晕厥、胸闷、心悸、低血压和疲劳，严重者可以发生晕厥、低血压等血流动力学障碍的表现。虽然心脏不良反应的临床发生率不高，但容易被临床忽视而造成严重后果。

尽管ALKi引起的心脏不良反应的发生率较低，一旦发生，容易造成严重后果，所以应时刻提高警惕，早期发现心脏异常。

一旦出现头晕、胸闷、心悸等临床症状，应尽快完成炎症指标（如血沉和C反应蛋白）、心肌酶、前脑利钠肽、心电图、超声心动图等检测评估，应注意动态观察上述检测指标以评估病情严重程度，同时进行病因的鉴别诊断。

某些患者可能同时患有心脏病或高血压，在使用ALKi之前需仔细评估ALKi治疗的可能性，尽可能避免与具有延长QT间期风险的药物联用。对于有QT间期延长或心动过缓病史的患者，应谨慎使用ALKi，并定期监测心电图。

此外，当服药患者存在呕吐、腹泻或肾功能损害时，应注意因电解质紊乱可能会增加QT间期延长的风险，并定期监测电解质。有心脏病史的患者和正在服用可能延长QT间期药物的患者应考虑使用心电监护（表15）。

九、ILD

ILD是以肺间质为主要病变的众多异质性疾病的总称，以局灶或弥漫性肺间质的非感染性炎性改变和进行性纤维化，甚至发展为呼吸衰竭和心功能不全为病变特点。ALKi导致的ILD虽然发生率较低，但一旦发生后果可能非常严重。

ILD主要表现为咳嗽，以干咳为主；渐进性呼吸困难，活动后呼吸困难更明显；发热；全身伴随症状，如食欲减退、消瘦、乏力等；最终可导致严重的双肺纤维化和低氧血症，严重者可引起呼吸衰竭。

临床上ILD的症状很有可能是疾病本身而非药物引起，如疾病进展、继发感染或既往胸部放疗、基础肺间质纤维化改变等引起的。

ILD的治疗目标是抑制炎症反应，促进渗出吸收，防止肺间质纤维化，保护心肺功能。主要治疗方法包括氧疗、机械通气、糖皮质激素以及按需进行经验性抗感染治疗，密切监测病情变化，及时进行再评估和检查。

具体处理措施可以参考EGFR-TKI相关性ILD的处理措施：

（1）临床上一旦发生或怀疑ILD时，应立即停止ALKi；若有引起或加重ILD的合并用药（如博来霉素、胺碘酮等），可换用其他对ILD无影响的药物；

（2）对于确诊或高度怀疑ALKi引起的ILD，应立即开始以糖皮质激素治疗，并注意补充钙及维生素D，监测血糖，预防消化道出血：

1级：密切监测症状体征和血液学检查，一旦恶化，按2级-4级治疗；
2级：起始甲基强的松龙0.5 mg/kg/d-1.0 mg/kg/d或等效药物，持续2周-4周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少6周；
3级：起始甲基强的松龙1.0 mg/kg/d-2.0 mg/kg/d或等效药物，持续2周-4周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少8周；
4级：甲基强的松龙500 mg/d-1,000 mg/d冲击治疗，3天后甲基强的松龙1 mg/kg/d-2 mg/kg/d，持续2周-4周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少8周-10周；

（3）经验性抗生素抗感染治疗（按需或根据微生物学检查结果选择敏感抗感染药物）；

（4）氧疗：推荐参照慢性阻塞性肺疾病氧疗指征，静息状态低氧血症［动脉血氧分压（PaO2）≤55 mmHg或血氧饱和度（ SaO2）≤88%］的ILD患者接受长程氧疗，氧疗时间>15 h/d；

（5）发生呼吸衰竭时行机械辅助通气。

十、视觉障碍

视力障碍是ALKi特有的不良反应。在克唑替尼的2项III期研究中，其总体发生率在60%-71%，其中3级-4级为0-1%，视力障碍主要表现为视觉减退、视力模糊、飞蚊症、畏光和复视。阿来替尼也有报道3%患者存在轻度视觉不良反应。

一般来说，视觉障碍多表现为短暂性的（<30 s或30 s-60 s），且会随着靶向药物使用时间的增加而减少，对患者的日常生活影响较小或没有影响，因此一般不需要特殊的处理。如果视觉障碍持续存在或严重程度恶化，也应考虑视功能和/或神经学评估，以排除非药源性的视网膜病变、视神经病变或中枢神经系统的病变，必要时眼科专科就诊。

十一、代谢失衡

代谢失衡主要表现为低蛋白血症、低钙、低磷、高糖等。在克唑替尼患者中，低蛋白血症与低钙血症的发生率分别为11%和10%。在ASCEND-8研究中，使用塞瑞替尼450mg qd的患者中，高糖血症的发生率为12.0%，其中3级-4级不良反应占7.4% 。对于患者报告重度口渴或排尿频次增加或饥饿感增加、头痛、思考困难或专注力障碍等，应注意监测电解质和血糖，并给予对症处理，反复代谢失衡者应考虑减量甚至暂时停药。

十二、超敏反应

有研究报道曾有2例使用克唑替尼的患者发生了超敏反应，表现为服药后数小时出现全身皮疹。这些患者接受了脱敏治疗：首先给予单剂氯雷他定（10 mg）、西替利嗪（10 mg）和非索非那定（180 mg），1 h后，每15 min给予1次克唑替尼，剂量递增，持续3 h。脱敏后，患者继续服用克唑替尼未再出现超敏反应的症状。

其他ALKi及不良反应