骨转移会影响PD-1疗效！PD-1抑制剂联合地舒单抗带来治疗新希望！
近年来，以PD-1和PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗开辟了一个全新的癌症疗法领域，被用于多种实体肿瘤的治疗。PD-1抑制剂显著的疗效给很多患者带来了新机遇，但对于出现了骨转移的患者，其疗效依旧“优秀”吗？
近期，上海交通大学附属胸科医院的储天晴教授团队[1]和广东省中医院张海波教授团队[2]的回顾性研究均证明：骨转移会影响PD-1治疗疗效，但PD-1治疗联合骨改良药物治疗，能够有效提高PD-1治疗疗效。
一、PD-1抑制剂
由于部分肿瘤细胞高表达PD-L1，与“人体卫士”T细胞上表达的PD-1受体结合后，T细胞接受到“躺平不工作”的信号，大量T细胞凋亡或免疫无能，进而促进肿瘤细胞的快速生长。
PD-1抑制剂通过抢先结合T细胞上的PD-1受体，让T细胞无法接收肿瘤细胞的信号，从而激活T细胞正常杀伤肿瘤细胞。
目前PD-1抑制剂已经在多种实体肿瘤中彰显出卓越的疗效，其最大优势是可以产生持久应答、带来长期生存[3]。
PD-1/ PD-L1信号通路及PD-1抑制剂作用机制
骨转移的“恶性循环”，肿瘤和骨微环境互相影响
这可能是因为在骨转移病灶中，肿瘤细胞刺激破骨细胞成为“拆迁队”，破坏了骨微环境。而“拆迁队”的过度活跃致使骨质被破坏，进一步释放出促进肿瘤生长的因子，导致免疫微环境愈发糟糕，形成骨转移“恶性循环”[6]，影响抗肿瘤治疗效果。
进一步聚焦免疫治疗。
目前，按照“是否有淋巴细胞浸润”可将肿瘤分为“热肿瘤”和“冷肿瘤”。由于PD-L1表达于淋巴细胞中，浸润淋巴细胞越少，PD-L1的表达自然也就越低。也就是说，在“冷肿瘤”中，PD-1抑制剂的疗效会受到影响。
研究表明，骨转移患者的免疫微环境呈现“冷肿瘤”的特征。相比于未发生骨转移的患者，骨转移患者PD-L1的表达较低，因而影响PD-1抑制剂的疗效发挥[7]。
对于骨转移患者，如何才能提高PD-1免疫治疗的疗效呢？
研究表明，PD-1治疗+骨改良药物治疗，能够提高PD-1治疗疗效[1,2,9,10]。
专家指出，骨改良药物通过抑制破骨细胞这个“拆迁队”，有效打破骨转移的“恶性循环”，减少促进肿瘤增殖的细胞因子的释放，从而保护骨的免疫微环境，促进PD-1抑制剂发挥作用。
同时，骨改良药物通过控制患者骨转移引起的症状，比如缓解疼痛，延迟骨折，避免患者丧失自主生活能力，进而提高患者的生活质量，增加治疗依从性和信心，对于免疫治疗疗效的发挥也有着重要作用！
在《肺癌骨转移诊疗专家共识》中明确推荐骨改良药物用于肺癌骨转移的患者，无论是否有相应的症状[11]。
随着研究的深入，越来越多的证据表明PD-1联合骨改良药物具有一定的协同作用，可以延长生存期，为患者提供更好的生存获益。
三、地舒单抗联合PD-1
地舒单抗作为首个且唯一一款骨靶向药物，可高亲和、特异性的结合RANKL，拦截了肿瘤细胞发射的RANKL，抑制 “拆迁队”破骨细胞的活力，减少骨吸收，从而阻断肿瘤骨转移“恶性循环”带来的免疫抑制，抑制肿瘤生长和减少骨破坏，预防骨转移所导致的骨相关事件（SREs）。
已有回顾性研究分析PD-1抑制剂与地舒单抗具有协同作用。接受地舒单抗+PD-1治疗的NSCLC患者，两者同时使用的时间越长，患者总生存期（OS）获益越多[9]。
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[4] 洪方正,胡若愚,薛涛.肺癌骨转移机制的研究进展[J].东南大学学报(医学版),2021,40(05):714-720.
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[10] S. Manglaviti, et,al. #637 Bone-targeted agents improve survival in advanced non-small-cell-lung cancer patients with high bone tumor burden treated with immune-checkpoint inhibitors. 2021 World Conference on Lung Cancer. September 8-14, 2021.
[11]董智,等.肺癌骨转移诊疗专家共识(2019版)[J].中国肺癌杂志,2019,22(04):187-207.
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