胃癌靶向药物及PD-1/PD-L1抑制剂
胃癌是我国高发肿瘤，早诊率低，在我国80%以上的胃癌患者确诊时已处于晚期，氟尿嘧啶和铂类联合治疗是晚期胃癌的一线治疗手段，但其不良反应较为突出，并且胃癌的预后一直不能令人满意。
近些年，靶向治疗作为一种新的治疗方法成功地延长了胃癌患者的总生存期。从作用靶点上看，目前有成效的胃癌靶向治疗仍集中在抗人表皮生长因子受体-2(HER2)和抗血管内皮生长因子(VEGF)通路。近年来，免疫检查点抑制剂逐渐崭露头角，在晚期胃癌解救治疗中颇见成效。
今天，医世象就带大家了解一下胃癌的靶向治疗药物及免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）。
01
曲妥珠单抗
曲妥珠单抗是首批应用于胃癌治疗的靶向药物，是一种抗HER2的单克隆抗体药物。2010年TOGA研究结果的公布开启胃癌靶向治疗时代，奠定曲妥珠单抗在HER2阳性晚期胃癌一线治疗中的地位。与标准化疗(顺铂+氟尿嘧啶)比较，曲妥珠单抗联合化疗可使总生存期(OS)延长(13.8个月vs 11.2个月，P=0.0046)，晚期胃癌的OS也首次突破1年。
除TOGA研究中应用的顺铂+氟尿嘧啶方案外，后续的多项Ⅱ期研究探讨其他化疗方案与曲妥珠单抗配伍的疗效显示，曲妥珠单抗与其他替代方案如卡培他滨+奥沙利铂、多西他赛+替吉奥(S-1)、多西他赛+奥沙利铂+5-FU或顺铂+S-1等联用，均可获得与TOGA研究相似的OS。这些方案进一步丰富曲妥珠单抗一线化疗配伍的选择。
2011年NCCN指南明确推荐，胃癌患者在确诊时或接受曲妥珠单抗治疗前接受HER-2的检测（图1），对于符合条件的患者，推荐一线使用曲妥珠单抗联合以铂类为基础的化疗。
适应证：
对 HER2 过表达（免疫组化染色呈+++，或免疫组化染色呈++且 FISH 检测呈阳性）的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，推荐在化疗的基础上，联合使用分子靶向治疗药物曲妥珠单抗。
适应人群：
既往未接受过针对转移性疾病的一线治疗患者，或既往未接受过抗 HER2 治疗的二线及以上治疗患者。
禁忌证：
既往有充血性心力衰竭病史、高危未控制心律失常、需要药物治疗的心绞痛、有临床意义瓣膜疾病、心电图显示透壁心肌梗死和控制不佳的高血压。
治疗前评估及治疗中监测：
曲妥珠单抗不良反应主要包括心肌毒性、输液反应、血液学毒性和肺毒性等。因此在应用前需全面评估病史、体力状况、基线肿瘤状态、HER2状态以及心功能等。在首次输注时需严密监测输液反应，并在治疗期间密切监测左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。LVEF 相对治疗前绝对降低≥16%或者 LVEF 低于当地医疗机构的该参数正常值范围且相对治疗前绝对降低 ≥10%时，应停止曲妥珠单抗治疗。
注意事项：
1. 根据 ToGA 研究结果，对于 HER2 阳性胃癌，推荐在5-氟尿嘧啶/卡培他滨联合顺铂基础上联合曲妥珠单抗。除此之外，多项Ⅱ期临床研究评估了曲妥珠单抗联合其他化疗方案，也有较好的疗效和安全性，如紫杉醇、卡培他滨联合奥沙利铂、替吉奥联合奥沙利铂、替吉奥联合顺铂等。但不建议与蒽环类药物联合应用。
2. 一线化疗进展后的 HER2 阳性晚期胃癌患者，如一线已应用过曲妥珠单抗，跨线应用的高级别循证依据尚缺乏，有条件的情况下建议再次活检，尽管国内多中心前瞻性观察性研究初步结果显示二线继续应用曲妥珠单抗联合化疗可延长中位无进展生存时间，但暂不建议在临床实践中考虑。
02
阿帕替尼
阿帕替尼(Apatinib)是一种靶向VEGFR2的小分子酪氨酸激酶抑制剂，是中国第二种获批治疗晚期或转移性胃癌的抗血管生成药物，已被CSCO胃癌临床诊治指南推荐作为转移性胃癌患者的三线治疗药物。
适应证：
甲磺酸阿帕替尼是高度选择 VEGFR-2 抑制剂，其适应证是晚期胃或胃食管结合部腺癌患者的三线及以上治疗，且患者接受阿帕替尼治疗时一般状况良好。
禁忌证：
同姑息化疗，但需特别注意患者出血倾向、心脑血管系统基础病和肾脏功能。
治疗前评估及治疗中监测：
阿帕替尼的不良反应包括血压升高、蛋白尿、手足综合征、出血、心脏毒性和肝脏毒性等。治疗过程中需严密监测出血风险、心电图和心脏功能、肝脏功能等。
注意事项：
1. 目前不推荐在临床研究以外中，阿帕替尼联合或单药应用于一线及二线治疗。
2. 前瞻性研究发现，早期出现的高血压、蛋白尿或手足综合征者疾病控制率、无复发生存及总生存有延长，因此积极关注不良反应十分重要，全程管理，合理调整剂量，谨慎小心尝试再次应用。
3. 重视患者教育，对于体力状态评分 ECOG≥２、四线化疗以后、胃部原发灶未切除、骨髓功能储备差、年老体弱或瘦小的女性患者，为了确保患者的安全性和提高依从性，可先从低剂量如 500mg 每日 1 次开始口服。
03
雷莫芦单抗
雷莫芦单抗是一种抗VEGFR-2的单克隆抗体，可以通过与VEGFR-2胞外结构域特异性结合，达到抑制肿瘤新生血管形成的效果。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准雷莫芦单抗用于晚期胃癌的二线治疗，然而其参与胃癌一线治疗的疗效仍缺乏试验证据。
REGARD Ⅲ期临床试验结果显示，对于一线化疗后进展的晚期胃癌患者，二线应用雷莫芦单抗治疗后，患者的mOS延长（5.2个月比3.8个月，P=0.047）。
RAINBOW III期临床试验研究了雷莫芦单抗联合紫杉醇的疗效，结果表明与安慰剂+紫杉醇组相比，雷莫芦单抗联合紫杉醇组OS明显延长（9.6个月 VS 7.4个月），雷莫芦单抗联合紫杉醇可视为进展期胃癌患者新的标准二线治疗方法。
RAINFALL III期临床试验将全球645例HER2阴性胃癌患者按1：1随机分配到雷莫芦单抗+氟尿嘧啶+顺铂组（326例）或安慰剂+氟尿嘧啶+顺铂组（319例），据研究者评估发现!试验组未改善OS。因此，不建议在顺铂和氟尿嘧啶化疗中加入雷莫芦单抗作为转移性胃或胃食管交界处腺癌患者的一线治疗。
在晚期或转移性胃癌的一线治疗进展后，应将雷莫芦单抗单药或与紫杉醇联用视为治疗的标准选择。
雷莫芦单抗常见的不良反应包括疲劳、胃肠道症状、高血压、骨髓抑制、蛋白尿、出血等，罕见的不良反应为动脉栓塞和腹水，不良反应发生率低于5%。
04
纳武利尤单抗
Ⅲ期Attraction-2临床试验证实，对于二线治疗后仍然进展的晚期胃癌患者，使用纳武利尤单抗（Nivolumab）能改善其预后（使用Nivolumab治疗者与安慰剂组比较，mOS：5.26个月比4.14个月，P<0.001）。且Nivolumab的生存获益与PD-L1表达无关。
适应证：
1. 联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗适用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者。
2. 既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者。
用药注意事项：
1. 单药治疗推荐剂量为3mg/kg或240mg固定剂量，每2周一次，静脉输注30分钟。联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗，推荐剂量为360 mg每3周一次，静脉注射持续30分钟或本品240mg每2周一次，静脉注射持续30分钟。最长治疗持续时间为24个月。
2. 只要观察到临床获益，应继续纳武利尤单抗治疗，直至患者不能耐受，有可能观察到非典型反应。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使考虑有疾病进展的可能，但基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。
3. 根据个体患者的安全性和耐受性，可暂停给药或停药，不建议增加或减少剂量。
4. 发生4级或复发性3级不良反应，虽然进行治疗调整但仍持续存在2级或3级不良反应，发生3级免疫相关性肺炎、肝炎、心肌炎，应永久性停用纳武利尤单抗。如果出现任何重度、复发的免疫相关性不良反应以及任何危及生命的免疫相关性不良反应，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。
5. 老年患者（≥65岁）无需调整剂量。轻中度肾功能损伤患者无需调整剂量，重度肾功能损伤患者的数据有限。轻中度肝功能损伤患者无需调整剂量，没有对重度肝功能损伤患者进行本品的相关研究，重度肝功能损伤（总胆红素、ALT或AST＞3倍正常值上限）患者慎用本品。
6. 在使用本品之前应避免使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂，因为这些药物可能会影响本品的药效学活性及疗效。但在本品开始给药后，可使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗免疫介导性不良反应。
7. 纳武利尤单抗可能引起免疫相关性不良反应，建议治疗前进行包括甲状腺功能、心肌酶等的基线检测，在治疗中定期随访用于早期发现免疫相关性不良反应。因为不良反应可能在纳武利尤单抗治疗期间或纳武利尤单抗治疗停止后的任何时间发生，应持续进行患者监测（至少至末次给药后5个月）。
8. 对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂停纳武利尤单抗治疗并给予糖皮质激素。若使用糖皮质激素免疫抑制疗法治疗不良反应，症状改善后，需逐渐减量至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果使用了糖皮质激素但仍恶化或无改善，则应增加非糖皮质激素性免疫抑制剂治疗。严重者或诊断存疑者可由消化科、风湿科、皮肤科、呼吸科、肿瘤科等组成的免疫不良反应MDT进行会诊。
9. 在患者接受免疫抑制剂量的糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗期间，不可重新使用纳武利尤单抗治疗。
05
维迪西妥单抗
注射用维迪西妥单抗(Disitamab Vedotin，商品名：爱地希)适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。HER2过表达定义为HER2免疫组织化学检查结果为2+或3+，无论FiSH/CiSH扩增与否。
维迪西妥单抗作用机制
在临床试验中已在GC（胃癌）和UC（尿路上皮癌）患者中表现出强大的抗肿瘤活性。截至2020年6月22日，在GC的II期注册性临床试验中，对于127名曾接受过二线化疗治疗的HER2过表达(IHC 2+或IHC 3+) GC或GEJ癌症患者，维迪西妥单抗实现独立评审委员会(IRC)评估的确认客观缓解率(ORR)为24.4%，无进展生存期(PFS)中位数为4.1个月以及总生存期(OS)中位数为7.6个月。
适应症：
至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。
用药注意事项：
1. 治疗前，应进行HER2检测，相关检测应使用国家药品监督管理局批准的检测方法。
2. 推荐剂量为2.5mg/kg，每两周一次，静脉滴注，历时30～90分钟（通常建议60分钟左右）。
3. 该适应证是基于一项HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌患者（包括胃食管结合部腺癌）的Ⅱ期单臂临床试验结果给予的附条件批准。
4. 常见的实验室检查类不良反应包括血液学异常、转氨酶升高。常见的临床症状、体征类不良反应包括脱发、乏力、感觉减退等。
5. 如果患者发生与药物相关的≥3级血液异常，建议暂停治疗，对症治疗，每周两次进行血液学检查，直至恢复至 CTCAE≤1级或开始治疗前的水平，若恢复用药后再次发生不良反应，则应调整给药剂量。如果患者在暂停用药28天后仍未恢复至 CTCAE≤1级或开始治疗前的水平，则建议停止治疗。
6. 如果患者发生与药物相关的≥3级转氨酶升高，建议暂停治疗，对症治疗，每周两次进行血生化检查，直至恢复至 CTCAE≤1级或开始治疗前的水平，若恢复用药后再次发生不良反应，则应调整给药剂量。如果患者在暂停用药28天后仍未恢复至 CTCAE≤1级或开始治疗前的水平，则建议停止治疗。
7. 如果患者发生了药物相关的感觉异常（如麻木等），且在暂停用药28天后仍未恢复至可继续给药的水平，建议停止治疗。
8. 轻度肝功能损伤患者无需进行剂量调整。目前尚未考察中重度肝功能损伤对本品药代动力学的影响。轻中度肾功能损伤患者无需进行剂量调整，目前尚未评估重度肾功能损伤患者的药代动力学，尚无重度肾功能损伤患者的研究数据。
9. 尚未确立本品在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性。临床试验中≥65岁患者的有效性和安全性与整体人群相比未见明显差异。
06
帕博丽珠单抗
帕博丽珠单抗（Pembrolizumab）是人源化程序性死亡受体1（PD-1）单克隆抗体，Ⅲ期KEYNOTE-059临床试验显示，帕博丽珠单抗能改善晚期胃癌患者的预后且程序性死亡受体-配体1（PD-L1）阳性及高度微卫星不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）的患者效果更佳。
帕博丽珠单抗其主要的不良反应包括腹泻、甲状腺功能亢进、结肠炎等，大多数患者为1~2级。目前，帕博丽珠单抗已被FDA批准用于PD-L1阳性或MSI-H的晚期胃癌患者的二线及以上治疗。
07
Avelumab
Avelumab是一种全人源化的PD-L1抗体，Ⅰb期临床试验证实，Avelumab单药用于晚期胃腺癌一线治疗后维持治疗或二线治疗均可以改善患者预后。不良反应主要包括注射相关反应、恶心、肝损害等。
JAVELIN、KEYNOTE-061等Ⅲ期临床试验并未发现其与化疗相比的优势，故目前尚未被批准用于临床，但由于Avelumab用药方便，且不良反应较化疗小，后续可能成为一线后维持治疗或二线治疗的一种选择。
参考文献：
1. 胃癌诊疗指南（2022版）
2. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2021年版）
3.胃癌靶向治疗药物及耐药机制的研究进展
推荐阅读：
3. 17个癌种，免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1、CTLA-4）治疗指南
6. 陈万青教授团队 | 中国胃癌流行病学趋势（2000~2019年）
——本期完——
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