预测肿瘤的复发风险？医生/患者必须知道的微小/可测量残留病灶（MRD）检测

肿瘤患者最害怕的是什么？

是在积极抗肿瘤治疗后，仍要面对肿瘤的复发和转移。

目前的诊后方案，随访复查中，传统的影像学和血清标志物检查并不能更好的，预警肿瘤进展。

基于ctDNA指导的MRD（微小/可测量残留病灶或分子残留病灶）评估，比传统的临床影像学方法提前鉴定出有肿瘤复发风险的患者，并在预测预后和疗效评估等方面具有重要价值。

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MRD是什么？

MRD的概念源自于血液肿瘤。近年来，MRD的应用已从血液肿瘤扩展到实体肿瘤（如乳腺癌，肺癌，结直肠癌，前列腺癌等）。MRD具有多重表述，包括微小残留病灶(Minimal Residual Disease)、可测量残留病灶（Measurable Residual Disease），实体肿瘤中的MRD有时也称分子残留病灶（Molecular Residual Disease）。

微小残留病灶(Minimal Residue Disease)

治疗后仍存在于患者体内、但影像学方法无法检出的残留肿瘤细胞或者微小病灶，属于肿瘤进展的隐匿阶段。残留的癌细胞数量可能很少，暂时不会引起任何体征或症状，但它们可能导致未来肿瘤的进展或复发转移；

可测量残留病灶(Measurable Residual Disease)

通过比影像学更灵敏的手段(流式/NGS测序)可检测到的肿瘤细胞/肿瘤细胞来源的分子异常。

分子残留病灶(Molecular Residue Disease)

经过治疗后，传统影像学(包括PET/CT)或实验室方法不能发现，但通过液体活检发现的癌来源分子异常，代表着实体瘤的持续存在和临床进展可能。

指南中对MRD的简称

实体瘤中对MRD（分子残留病灶）的简称

总的来说，MRD是一种生物标志物，阳性结果意味着癌症治疗后仍可检测到残留（剩余）病灶（发现残余癌细胞，代表肿瘤持续存在和临床进展的可能，患者复发风险较高，预后较差），阴性结果表示癌症治疗后未检测到残留（剩余）病灶（未发现残余癌细胞，患者复发风险较低，预后较好）。

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MRD检测的样本有哪些？

血液肿瘤的MRD检测样本通常为骨髓样本(抽吸)或者外周血样本(静脉)，实体瘤的MRD检测样本通常为外周血样本或者组织样本(不必须)。

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何时检测MRD？

何时检测MRD有不同的标准，应根据患者疾病的特定因素来决定。

实体瘤患者可以在根治性手术/治疗后半个月到一个月之间进行MRD检测以判断复发风险，之后可以进行持续的MRD动态监测。

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MRD检测的临床价值

MRD检测可应用于疾病的全流程

● 

预后评估

基于ctDNA的MRD检测在多种实体瘤中都有较好的预后评估价值。

研究显示：在接受根治性治疗后第10天至16周检测患者血液中的ctDNA，ctDNA阳性患者的无病生存期（DFS）更低，而且复发风险比显著升高（HR=3.1–43.4）。

实体瘤MRD检测的临床试验结果

MRD在实体瘤中具有很强的预后评估价值

以上研究提示，与ctDNA阴性患者相比，ctDNA阳性患者的复发风险更高、预后更差。针对患者进行复发风险分层，将有助于指导个体化的随访和辅助治疗方案的制定。

● 

复发监测

影像学检测方法无法及时准确的检测到残存的癌细胞或微小病灶，而基于ctDNA的MRD检测可以早于传统的临床或影像学方法鉴定出疾病复发，以提供提前干预的机会。

研究显示：在不同的癌种中，具体的提前时间为，鼻咽癌6个月，乳腺癌7.9-11个月，胰腺癌6.5个月，肺癌70天-5.2个月，结肠癌167天-10个月。

实体瘤MRD检测的复发时间

● 

疗效检测

治疗期间通过ctDNA的定量分析，评估当前治疗的效果，为继续治疗或用药方案的选择提供信息。如，ctDNA下降或清零预示临床治疗获益，ctDNA上升或复阳提示治疗效果不佳。

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MRD检测技术有哪些？

目前采用ctDNA检测MRD主要有两大技术路线：

Tumor-informed assays策略：

通常先对原发组织进行基因检测，然后定制个性化的panel进行测序。

Tumor-agnostic assays策略

通常采用预先设计的与癌症驱动基因相关的固定panel，常结合ctDNA甲基化或片段组学等多组学方法进行检测。

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MRD检测的两大挑战

ctDNA释放受多种因素影响，而且实体肿瘤早期释放到外周血中的ctDNA含量通常非常少，低于1%，使得检测的灵敏度受限；

同时，由于克隆性造血(生物学噪音)的存在、检测过程中的技术噪音以及为了提高灵敏度增加追踪变异的数量带来的多变异信号整合的问题，都给检测的特异度带来了挑战。

参考资料：

1.Minimal Residual Disease (MRD). (n.d.). Minimal Residual Disease (MRD). Leukemia & Lymphoma Society.

2.Schuurhuis Gerrit J,Heuser Michael,Freeman Sylvie et al. Minimal/measurable residual disease in AML: a consensus document from the European LeukemiaNet MRD Working Party.[J] .Blood, 2018, 131: 1275-1291.

3.Coakley Maria,Garcia-Murillas Isaac,Turner Nicholas C,Molecular Residual Disease and Adjuvant Trial Design in Solid Tumors.[J] .Clin Cancer Res, 2019, 25: 6026-6034.

4.Shannon chuai，ctDNA Methylation & Mutation — A Two-Dimensional MRD Method Identifies More At-risk Patients and Predicts DFS in NSCLC.

文章来源：基因Talks、臻和科技

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