Science及其子刊连续发表中南大学刘春宇/陈超团队研究成果揭示精神疾病发病机理

责编丨迦溆

最新一期Science杂志以封面论文形式一次性推出7篇研究长文聚焦人脑一级多种神经疾病的多组学（基因组、转录组和表观组）分析

精神分裂症（schizophrenia，SCZ）、双相情感障碍（bipolar disorder，BD）、自闭症（autism，ASD）是常见的精神疾病，这些疾病影响着全世界约3%的人口，给社会造成了严重的精神卫生问题。这些疾病均是由多个基因调控、具有很高的遗传度（约为70-90%）的遗传性疾病。大量的研究发现，这些疾病的大多数遗传风险位点位于非编码区域，提示基因表达调控、可变剪切与精神疾病发病机制的重要联系。然而，目前基于大样本的疾病转录组研究仍然有限。

为解决上述重大问题，美国国家精神卫生研究（National Institute of Mental Health ，NIMH）成立了 PsychENCODE联盟（PsychENCODE Consortium），该联盟旨在表征人脑中基因组元件的全谱，并阐明它们在发育、进化和神经精神疾病中的作用。 为了实现上述目标，一个由15个研究机构组成的多学科研究小组在组织和单细胞水平，旨在分析人脑的转录组、表观组以及基因组数据构建人脑的整合图谱。有超过2000个个体的样品在表型上表征为神经型或诊断为精神分裂症、自闭症谱系障碍或双相情感障碍。此次PsychENCODE项目一次性在Science、Science Advances和Science Translational Medicine杂志刊登了十篇文章，Science杂志就有7篇研究长文。

基于上述问题，中南大学的刘春宇和陈超课题组作为PsychENCODE联盟的重要研究成员，他们根据PsychENCODE项目的人脑RNA测序数据，利用基因共表达网络分析等方法在全基因组范围内研究基因表达调控与SCZ、BD、ASD发病机制的关系，在2018年12月14日发表了3篇重要学术论文（一篇Science和两篇Science Translational Medicine）。这些研究发现加深了我们对精神分裂症、双向情感障碍和自闭症发病机制的理解，为今后的致病机制的深入研究、寻找疾病的药物治疗靶点提供重要基础。

第一篇论文Transcriptome-wide isoform-level dysregulation in ASD, schizophrenia, and bipolar disorder发表于Science期刊，刘春宇教授是该文章的共同通讯作者（第一通讯作者单位为加州大学洛杉矶分校），陈超副教授是该论文的共同作者。

该研究基于PsychENCODE项目的1695个人脑样本[SCZ（n=559）、BD（n=222）、ASD（n=51）、以及正常对照（Control，n=936）]的测序数据，通过在全基因组范围内的差异表达分析发现：（1）人脑转录组有超过25%的成分在疾病和正常对照中存在差异表达或差异剪切的情况，且转录本水平的变化对疾病的贡献最大；（2）基因共表达网络分析发现了疾病类型特异性的与神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞相关的，以及与干扰素应答相关的共表达模块；（3）疾病风险位点可能通过顺式基因表达调控而作用于疾病。该研究在基因和转录本水平综合分析了基因表达调控与精神疾病的关系，为疾病的病因学研究和药物治疗提供了重要基础。

第二篇论文The transcription factor POU3F2 regulates a gene coexpression network in brain tissue from patients with psychiatric disorders发表在Science Translational Medicine，刘春宇和陈超副教授为论文的共同通讯作者，陈超副教授为论文的第一作者。

该研究整合分析了由394个样本（SCZ=95，BD=74，control=225）组成的3套不同的人脑转录组数据，在全基因组范围内构建miRNA和mRNA共表达网络，并发现了一个与疾病相关的基因共表达模块。该模块与胶质细胞和神经元的生成和分化相关，还富集了携带罕见变异的SCZ风险基因。转录因子POU3F2是该模块的关键调控因子，可以调控模块内的miRNA和其他mRNA的表达。该调控关系在PsychENCODE BrainGVEX等转录组数据、以及体外细胞实验得到了验证。该研究发现了POU3F2在SCZ和BD的作用，提示了整合基因型、miRNA和mRNA表达数据、以及TF和miRNA结合信息有助于揭示复杂精神疾病的遗传学机制。

第三篇论文The DGCR5 long noncoding RNA may regulate expression of several schizophrenia-related genes该论文发表在Science Translational Medicine。陈超和刘春宇教授为论文的共同通讯作者, 2014级博士蒙庆团为该论文的第一作者。

该研究基于PsychENCODE BrainGVEX（n=259）和Developmental Capstone（n=37）项目的正常成人脑和发育脑的RNA测序数据，在全基因组范围内研究SCZ风险相关的10个CNV缺失区域内的长链非编码RNA对SCZ风险的作用。该研究在两套数据里发现了一个共有的、与神经功能相关的长链非编码RNA（lncRNA）共表达模块。该模块包含了一个位于22q11.2 CNV区域内的lncRNA DGCR5，以及一些与SCZ GWAS信号、新发突变、差异表达相关的蛋白质编码基因。通过体外实验验证了DGCR5可以调控CNV区域外的多个SCZ相关基因的表达。该研究提示CNV不仅会影响区域内的基因，还能通过CNV区域内的lncRNA的基因表达调控作用来放大其生物学效应。

据悉，刘春宇和陈超课题组长期致力于人脑基因表达调控与精神疾病如精神分裂症、双相情感障碍的关系研究，研究方向主要包括，研究人脑的基因组、转录组、表观组等多组学调控机制及其在精神神经疾病致病中发挥的作用，精神疾病相关的表型组研究，相关药物基因组学研究，发展相关生物信息算法等。该团队培养的学生在多个国际顶尖学术会议崭露头角并获得了多个奖项，取得了一系列重要研究成果。

值得一提的是，今年11月，刘春宇教授和陈超副教授带领博士生丁朝东、姜毅、夏燕，硕士生戴汝嘉、陈昱，以及应届硕士毕业生焦川参加了第26届世界精神遗传大会（World Congress of Psychiatric Genetics, WCPG）和第68届美国人类遗传学学会年会（American Society of Human Genetics，ASHG）。团队成员的报告获得了国际知名专家的认可，获得了包括Charles J. Epstein Trainee Awards奖、北美华人遗传学会报告奖、Hugh Gurling Award等在内的多个奖项。

刘春宇和陈超团队在第68届美国人类遗传学学会年会

美洲人类遗传协会（ASHG）成立于1948年，其年会是目前规模最大、影响力最大的人类遗传学会议，来自世界各地的ASHG成员和一流的科学家被邀请介绍其最新研究成果。今年大会吸引了来自美国50个州、全世界111个国家的8922名参与者，包括医生、科学家、研究人员、护士等。此年会中，发表的摘要共3592篇，中国的成果活跃在本次会议的前列，约有187篇摘要，稳居会议前三。

论文链接：

http://science.sciencemag.org/content/362/6420/eaat8127/tab-pdf

http://stm.sciencemag.org/content/early/2018/12/11/scitranslmed.aat8178/tab-pdf

http://stm.sciencemag.org/content/early/2018/12/11/scitranslmed.aat6912/tab-pdf

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