Cell Metab | 下丘脑中类固醇激素前体——孕烯醇酮在代谢紊乱的情况下介导识别记忆
肥胖和2型糖尿病不仅是主要的全球健康问题，不少证据还表明与多种形式的认知衰退有关。最近一项研究结果揭示了细胞内胆固醇运输在神经退行性变中的作用，其中类固醇源性急性调节蛋白（steroidogenic acute regulatory protein, Stard1）被鉴定为与阿尔茨海默病早期阶段相关的潜在临床前标志物，糖尿病小鼠模型也显示出与认知相关的脑胆固醇生物合成减少【1, 2】。胆固醇是神经类固醇生物合成的前体，神经类固醇是脑内局部合成的类固醇激素衍生物。在这个过程中，Stard1介导胆固醇向线粒体的运输，随后被CYP11A1代谢成神经类固醇前体孕烯醇酮。神经类固醇的产生或作用的改变与广泛的神经精神和神经系统疾病的病因有关，比如焦虑、学习和记忆等，许多大脑区域能够合成和响应神经类固醇，包括下丘脑和经典的记忆相关结构（海马、杏仁核或皮质），从而影响不同类型记忆的表现【2-4】。
出于以下几个原因，下丘脑在将代谢状态与认知联系起来方面处于关键位置：第一，因为不同的下丘脑核和神经元类型（即POMC和AgRP神经元）在调节全身能量平衡以及肥胖和2型糖尿病的发展中发挥着重要作用；第二，在既往研究中，下丘脑功能一直与记忆障碍有关；第三，下丘脑可能充当多种认知类型的接口【5-7】。尽管有这些证据，下丘脑作为连接新陈代谢与认知障碍的分子纽带作用仍然未知。
2022年2月1日，来自西班牙IDIBAPS研究所的Marc Claret团队在Cell Metabolism杂志上发表了一篇题为Hypothalamic pregnenolone mediates recognition memory in the context of metabolic disorders 的文章，研究人员发现下丘脑POMC神经元中编码Stard1蛋白的Star基因缺失能干扰孕烯醇酮合成，使小鼠的识别记忆恶化。就机制而言，孕烯醇酮对认知功能的影响是通过POMC神经元的自分泌机制介导的，从而影响海马的长时程增强（long-term potentiation, LTP）。总之，这些数据揭示了POMC神经元衍生的神经类固醇在记忆性能的意外作用。
研究人员首先用高脂肪高蔗糖西方饮食（WD）喂养小鼠仅4天（4d-WD），由于不会引起明显的代谢紊乱，因而可以排除肥胖和改变的全身葡萄糖稳态本身作为混杂因素。随后分别通过Barnes迷宫测试和新物体识别测试评估空间和识别记忆，结果显示4d-WD能显着恶化识别记忆，且刺激CA3神经元Schaffer侧枝后 CA1树突区进行场电位记录可以发现显著降低的场兴奋性突触后电位（fEPSP）斜率，提示海马体中与记忆功能密切相关的LTP受损。
孕烯醇酮是几乎所有类固醇激素的前体，而神经类固醇与广泛的神经系统疾病有关。作者想知道4d-WD是否能对参与记忆的海马或代谢控制的下丘脑弓状核（ARC）中的神经类固醇浓度产生影响。有趣的是，虽然影响了认知记忆功能，但ARC样品中孕烯醇酮含量显着降低，而海马体不受影响。如果在新物体识别实验的训练阶段后对4d-WD小鼠脑室注射孕烯醇酮，则能恢复识别记忆缺陷。这些发现强调了孕烯醇酮与认知功能的相关性。
接下来，作者生成了AgRP或POMC神经元中缺乏Star的小鼠，这两种操作均未对能量平衡和葡萄糖代谢产生影响。在AgRPStarKO小鼠任何脑区，孕烯醇酮的浓度没有改变，而在POMCStarKO小鼠中，孕烯醇酮含量在鼻周皮层、海马等结构中没有改变，但在ARC样本中显着降低，这种小鼠还显示出未改变的空间记忆和明显受损的识别记忆。此外，POMCStarKO小鼠还显示出明显受损的LTP和显着减少的齿状回pCREB阳性细胞数量。如果将孕烯醇酮注射到POMCStarKO小鼠中，则能恢复上述缺陷。这些数据证实了POMC神经元神经类固醇缺乏和记忆功能障碍之间的因果关系。神经类固醇主要通过自分泌机制发挥作用，作者事先对POMC神经元进行化学遗传抑制，再将孕烯醇酮注射到小鼠的第三脑室，这种早期抑制未能使得孕烯醇酮发挥对认知表现的增益效果，表明这些作用是通过POMC神经元的自分泌轴介导的。由此可见，记忆性能同时需要反应性POMC神经元和孕烯醇酮的释放。
上述研究均在短期4天高脂饮食下完成，作者随后对小鼠实行一项16周（16w-WD）的，能引起剧烈代谢紊乱的长期高脂饮食方案。与之前的结果类似，作者仅在ARC样本中发现孕烯醇酮含量降低，提示饮食引起的代谢紊乱与认知障碍和下丘脑孕烯醇酮含量降低有关。
那么在人类生物学背景下，上述研究得出的中枢神经类固醇与认知的相关性结论是否还存在呢？为此，作者确定了一组临床特征为代谢健康（MHO）和不健康（MUO）的肥胖患者的脑脊液中的孕烯醇酮浓度，通过简易精神状态检查（MMSE）来评估认知状态。在MHO受试者中，孕烯醇酮水平与认知参数无关，而在MUO受试者中，孕烯醇酮水平与BMI负相关，与MMSE正相关。这些结果证明了中枢孕烯醇酮与代谢不健康肥胖个体的认知功能存在相关性的机制。
总的来说，这项研究揭示了调节食欲的关键POMC神经元也通过基于孕烯醇酮的机制介导识别记忆。然而，POMC神经元如何影响海马LTP仍然未解，虽然存在神经元投射，但在所有模型中均没有观察到海马孕烯醇酮含量的变化，可能是POMC神经元衍生的生物活性分子参与这一调节过程。总之，这一关于POMC神经元功能的新发现可能对认知障碍的归因具有重要意义。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.12.023
参考文献
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