Acta Neuropathol | 揭秘WFS1蛋白在神经退行性疾病中调控神经元tau蛋白聚集的分子机制
阿尔茨海默症 （Alzheimer’s disease）是一种最常见的神经性退行性疾病，其发病机制至今仍是未解之谜。在导致阿尔茨海默症的诸多假说中，tau蛋白假说仍然是备受关注的假说之一。Tau蛋白的过度磷酸化和错误折叠被认为是阿尔兹海默症病人大脑的标志性病理特征。错误折叠的tau蛋白会进一步聚集形成神经纤维纠缠（Neurofibrillary tangles）从而破坏神经元的功能，甚至导致神经元死亡。在阿尔兹海默症发病初期，并非所有类型的神经元都会产生tau蛋白错误折叠和堆积。理解为何不同类型的神经元在面对tau蛋白攻击时有不同的易感性，对于揭示阿尔兹海默症的发病机理至关重要。近日，来自俄亥俄州立大学Hongjun Fu教授及其团队为神经元中tau蛋白聚集易感性机制提供了重要线索，该项研究于近期发表在国际知名期刊Acta Neuropathologica杂志上（题：Wolframin is a novel regulator of tau pathology and neurodegeneration）。
Fu教授领导的研究组一直致力于研究不同神经元亚型对于tau聚集易感性的分子机制。在该组一项过去的研究中，Fu教授发现存在于大脑内嗅皮层第II-III层的网格细胞（grid cell）尤其容易受到tau聚集的攻击【1】 ，而这种特殊的兴奋性神经元于2005年被发现是动物用来理解空间位置信息并控制定位系统的主要神经元【2】。在一种tau转基因小鼠模型中，网格细胞的tau蛋白聚集被证实是小鼠空间记忆和定位系统功能丧失的罪魁祸首。有趣的是，内嗅皮层的网格细胞同时又高表达一种内质网膜蛋白wolframin （WFS1），当病理tau在网格细胞中大量聚集时，WFS1蛋白水平也会显著降低。
发表在Acta Neuropathologica的研究中，Fu教授进一步探讨了为何表达WFS1的神经元更容易受到tau聚集的攻击，并阐明了WFS1蛋白调控tau蛋白聚集的分子机制。研究人员首先发现，不仅在tau转基因小鼠模型的内嗅皮层中WFS1蛋白水平显著降低，死后人脑组织的病理学检验中，WFS1蛋白水平也随着tau蛋白聚集水平增加而下降。这一现象不仅存在于阿尔兹海默症病人的大脑里，在其他神经退行性疾病的内嗅皮层中（例如额颞叶痴呆和路易体痴呆等），WFS1水平同样也有所降低。通过敲除tau转基因小鼠模型中WFS1蛋白的表达，研究人员观察到小鼠皮层中的tau蛋白聚集显著增加。不仅如此，敲除WFS1表达明显影响了tau转基因小鼠的空间记忆和学习行为。相反地，通过AAV病毒注射在小鼠内嗅皮层中过表达WFS1，神经元中病理tau的聚集受到大量抑制。
为了阐明WFS1蛋白如何影响tau蛋白的聚集，研究人员进一步研究了WFS1蛋白相关的信号通路。由于WFS1蛋白主要存在于细胞的内质网上，研究人员发现在tau转基因小鼠模型中，WFS1水平降低大量增加并激活了内质网应激反应中ATF4和CHOP蛋白的水平，而这两种蛋白被认为在引发慢性内质网应激反应（chronic ER stress）中起到关键作用【3】。慢性内质网应激被证实会导致自噬-溶酶体通路（autophagy-lysosome pathway）中自噬流（autophagy flux）的异常，从而进一步影响错误折叠蛋白（例如tau蛋白）的降解。的确，研究人员同时发现在WFS1敲除的tau小鼠模型中，自噬通路标志底物p62蛋白在神经元中大量聚集，且调控自噬过程的组织蛋白酶D（Cathepsin D，CTSD）和转录因子EB（Transcription factor EB, TFEB）也显著降低。这说明WFS1水平显著降低时，促进错误折叠蛋白降解的自噬体通路同时受到了影响，从而抑制了病理tau蛋白的清除过程。为了验证这一猜想，研究人员同时通过注射AAV病毒在tau小鼠中过表达了WFS1以观察受损的自噬体-溶酶体通路是否可以被逆转。结果证实在WFS1过表达之后，tau小鼠的CTSD和TFEB水平同时得到了提升。这意味着WFS1很有可能作为tau蛋白调控的新靶点被应用在未来阿尔兹海默症及其他神经退行性疾病的治疗领域中。
研究人员同时发现WFS1不仅仅在网格细胞中高表达，在其它细胞类型中（尤其是星状胶质细胞）中也存在大量表达。Fu教授表示，团队接下来将会继续研究WFS1在不同细胞类型中的功能和作用。而这些后续研究将进一步揭示WFS1在不同细胞亚型中调控tau蛋白聚集的分子机制，并为深入理解阿尔兹海默症和其他神经退行性疾病提供线索，为未来治疗这些疾病提供新的思路和靶点。
原文链接：
https://doi.org/10.1007/s00401-022-02417-4
参考文献
1. Fu H, Rodriguez GA, Herman M, Emrani S, Nahmani E, Barrett G et al (2017) Tau pathology induces excitatory neuron loss, grid cell dysfunction, and spatial memory deficits reminiscent of early Alzheimer’s disease. Neuron 93(533–541):e535.
2. Moser EI, Kropff E, Moser MB (2008) Place cells, grid cells, and the brain’s spatial representation system. Annu Rev Neurosci 31:69–89.
3. Nakashima A, Cheng SB, Kusabiraki T, Motomura K, Aoki A, Ushijima A et al (2019) Endoplasmic reticulum stress disrupts lysosomal homeostasis and induces blockade of autophagic flux in human trophoblasts. Sci Rep 9:11466.
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