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刘光慧教授:世界首例遗传增强人类血管细胞背后的故事│Cell Press 对话科学家

Cell Press CellPress细胞科学 2019-06-30

干细胞科研对于再生医学以及应对老龄化人口这一社会问题具有深远的意义。将前沿生物技术成果尽快用于机体衰老防治的研究已经成为当今生命科学领域的一项热点。通过控制人胚胎干细胞的分化,可修复或替换受损的组织细胞,相关研究对于临床治疗心肌梗死、糖尿病、骨髓细胞疾病、老年性退化症等多种常见疾病有很大的帮助。

中国科学院生物物理研究所刘光慧研究组、北京大学汤富酬研究组和中国科学院动物研究所曲静研究组联手合作,以靶向血管保护和抗衰老为目标,通过对胚胎干细胞中FOXO3基因的两个核苷酸位点进行基因修饰使其持续活化,发现从分化而来的血管细胞具有保护血管以及促进血管再生的功能。这些血管细胞不但能更高效地促进血管修复与再生,而且能有效抵抗细胞的致瘤性转化。世界首例遗传增强人类血管细胞的成功获得,为开展安全有效的临床细胞治疗提供了重要解决途径。


该研究工作于2019年1月18日以“FOXO3-engineered human ESC-derived vascular cells promote vascular protection and regeneration”为题发表在Cell Press旗下期刊Cell Stem Cell(长按识别下方二维码阅读全文)



关于刘光慧教授

中国科学院生物物理研究所研究员。国家杰出青年科学基金获得者,科技部中青年科技创新领军人才,干细胞国家重大科学研究计划(973)项目首席科学家。现任中国细胞生物学会衰老细胞生物学分会会长,Protein & Cell杂志副主编。在衰老和再生医学领域取得了系列原创性研究成果,以通讯作者在Cell,Nature,ScienceCell Stem Cell等刊物发表研究论文数十篇。获中国青年科技奖(特别奖)、谈家桢生命科学创新奖、树兰医学青年奖、首届老年医学杰出贡献奖等。

Cell Press为此特意采访了刘光慧教授,请他从该研究课题以及未来发展方向等多个角度,阐述了干细胞科研的意义。


Q: 刘教授和团队一直致力于基于多能干细胞的人类疾病模型和精准治疗体系以及人类健康长寿的遗传信息解码方面的研究,最近于Cell Stem Cell上发布的文章更从概念上证明了利用基因编辑策略获得优质安全的人类血管细胞的可行性。您能否对该研究的主要成果和论文亮点展开介绍一下。

 

A: 干细胞治疗尚处于发展阶段,特别在临床移植的种子细胞制备方面,还需要进一步的优化。此外,干细胞治疗的有效性和安全性与临床应用的标准相比仍存在一定的距离,制约了该技术的普及。为此,我们的研究团队一直致力于寻找人类基因组中的有益基因,并通过基因编辑的方法获得遗传增强干细胞和成体细胞,希望通过这种方法突破干细胞治疗有效性和安全性的瓶颈,以期推动干细胞技术的临床转化。


我们当前的研究聚焦于FOXO3这一转录因子,FOXO3的编码基因是重要的长寿基因之一,在延缓细胞衰老、抵御外界刺激、增强心血管稳态和抵抗肿瘤发生等过程中都发挥了重要作用。


我们先利用基因编辑技术,帮助细胞内源的FOXO3更多的在细胞核内聚集,使其处于持续“激活”的状态。当FOXO3遗传修饰的人类胚胎干细胞被定向分化为血管内皮细胞(血管内膜)、血管平滑肌细胞(血管中膜)及间质细胞(血管外膜)后,这三种血管细胞均表现出比野生型细胞更强的自我更新、抵抗氧化损伤及延缓细胞衰老等能力。在治疗效果上,将遗传增强的人类血管细胞靶向移植到动物模型的缺血部位,可高效促进缺血部位血管的再生,进而促进血流恢复。更为重要的是,我们发现FOXO3遗传增强后的干细胞还可以有效抵抗癌基因诱导的细胞恶性转化,因此提高了临床治疗的安全性。


综上所述,我们的研究从概念上证明了利用基因编辑策略获得优质安全的人类血管细胞的可行性。未来,这种策略可能会被应用于治疗动脉粥样硬化、心肌梗死、缺血性中风、糖尿病足、视网膜血管病变,以及其他血管损伤性疾病。此外,由于FOXO3在多种组织中都具有保护功能,我们下一步会尝试将FOXO3增强的干细胞定向诱导分化为血管之外的细胞类型(如神经细胞),研究其用于治疗其它类型人类退行性疾病的可行性。


Q: 请谈一谈您在“长寿基因”这一领域的研究,特别是将SIRT6基因在灵长类动物身上敲除,对实验对象的生存发育影响以及对于人类健康的意义。


A: 我们围绕衰老、干细胞和基因编辑开展了系列研究工作。其中,在2018年我们的团队与胡宝洋研究组及李伟研究组首次实现SIRT6在非人灵长类动物中的全身敲除,获得了首例“长寿基因”敲除的食蟹猴模型。多项分析结果显示,食蟹猴模型与小鼠模型相比,更接近人类的特征。SIRT6缺失小鼠表现为细胞水平的基因组不稳定和个体水平的早衰,但SIRT6敲除的食蟹猴未见加速衰老表型,却表现出严重的全身发育迟缓。新生SIRT6敲除猴的脑、肌肉及多种其他器官组织,均表现出明显的胚胎期未成熟的细胞和分子特征。而且我们还发现,在SIRT6敲除食蟹猴的多种组织中,长链非编码核糖核酸H19上调最为明显,在脑部的表达量是野生型新生猴子的27.5倍。


此前有研究表明,H19在人体中过量表达和银罗素综合征(SRS)相关。银罗素综合征又称先天侏儒症,发病率只有十万分之一,它的特点即是严重的子宫内和出生后生长发育迟缓。这些特征与SIRT6敲除猴子的表型很类似。同样2018年,美国科研团队的一项成果显示,人类中SIRT6的功能突变会引起胎儿子宫内生长发育迟缓,最终在孕晚期引起胎儿死亡。他们看到的包括神经系统发育迟缓等表型,跟我们在食蟹猴中看到的很类似,非常好地佐证了我们的发现。因此,我们的研究不仅揭示SIRT6作为表观遗传因子可以调节灵长类动物的出生前发育,也有助于深入理解临床因子宫内发育迟缓而导致胎儿流产或新生儿死亡的分子基础。我们的研究还揭示了灵长类和啮齿类动物在衰老调节通路方面的差异,为开展人类发育和衰老的机制研究以及相关疾病的干预奠定了基础。


Q: 您觉得干细胞科研从实验室到临床应用的距离多大?未来何时这些科研成果才可以真正让人类从中获益,提高寿命?

 

A: 干细胞研究在再生医学领域有巨大的应用前景。近年来有越来越多的干细胞治疗相关的研究出炉,部分成果甚至进入了一期和二期临床试验。例如,中科院干细胞与再生创新研究院生产的功能性干细胞已经获准进入临床实验,因此人们已经开始或即将从中获益。同时要强调的是,干细胞治疗还不够成熟和完备,其有效性和安全性还需要更多严谨细致的实验进行验证。此外,干细胞治疗的相关行业规范和评价的标准仍需要进一步完善。这正是干细胞领域同仁们正在努力的方向。从这个角度讲,人类从干细胞治疗中的获益还没有最大化。


我们希望,将干细胞与新兴的多学科技术相结合,将从器官和组织尺度提供与人类样本更相似、更可靠的研究模型,进一步推动干细胞的基础研究向临床应用的转化。在未来的几年内,人们都希望能够进一步突破技术瓶颈,将干细胞治疗推广普及。干细胞治疗作为临床药物治疗的替代和补充,必将拥有更广阔的应用前景。

 

Q: 以干细胞牵动的生命科学革命和高速发展的生物工程(比如纳米材料等)正在为临床医学孕育着一场重大的变革,这两者之间的交叉科研又能带来什么样的新机会?

 

A: 如果能在体外或体内制造或重建新的组织或器官用来替代生病或者衰老的器官,那将是人类医学史上重大变革。因此,器官重建与制造是当今生命科学与健康领域的科学前沿和技术制高点,是世界各国激烈竞争的关键领域。器官重建与制造将有赖于生命科学、医学材料学、工程制造等领域的交叉。我们以干细胞三维培养为例来展示学科交叉激发生的火花。


近年来,随着干细胞和材料科学研究的不断深入,科学家们也尝试着利用新型材料来模拟干细胞微环境,并不断地取得新的进展。例如,人们最初尝试着利用二维组织培养系统来模拟干细胞微环境,但是这种二维培养系统往往会导致细胞组织架构和生物化学信号以及细胞与细胞之间信息交流的丢失,无法反映真实组织生理上的复杂性,从而影响细胞功能。

 

为了解决上述问题,越来越多的研究开始使用干细胞三维培养和分化系统。三维系统能够模拟活体组织复杂的三维结构及其主要特征,确保干细胞的粘附、迁移、增殖、分化和长期生存。随着干细胞、材料工程学、生物技术、物理化学、微电子、三维打印技术、计算机辅助设计等技术研究的不断深入,相信在将来可能实现再生医学的终极目标,即修复或再生各种组织和器官,解决因疾病、衰老、创伤或遗传因素造成的组织器官缺损和功能障碍。


Q: 您对在实验室进行同类课题研究的年轻科研人员有哪些指导和建议?

 

A: 乐观严谨,勇于探索,希望年轻人都有发自内心的对科学研究的喜爱,并把这种爱好转化为行动力。

相关论文信息


论文原文刊载于Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Stem Cell上,点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文


论文标题:

FOXO3-Engineered Human ESC-Derived Vascular Cells Promote Vascular Protection and Regeneration


论文网址:

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(18)30592-7


DOI:

https://doi.org/10.1016/j.stem.2018.12.002


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