浙江大学徐晗教授团队揭开社交恐惧的“神秘面纱”丨CellPress对话科学家

社交恐惧症，又称社交焦虑障碍，患者极力回避社交场合，当处于社交场合时则会出现脸红、出汗、四肢颤抖，不敢与人对视，更有甚者会出现昏厥。社交恐惧症是一种十分常见的精神疾病，其发生机制不甚清楚，且目前尚无令人满意的治疗方法。

2019年3月18日，浙江大学医学院基础医学院/医学院附属第二医院神经科学研究中心徐晗教授团队在Cell Press细胞出版社旗下的神经科学期刊Neuron上在线发表题为“A Disinhibitory Microcircuit Mediates Conditioned Social Fear in the Prefrontal Cortex”的研究论文，首次揭示前额叶皮层调控社交恐惧的神经环路机制。

针对该论文的主要亮点等，Cell Press邀请徐晗教授接受了专访。

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徐晗课题组成员（从左至右：刘玲、汪军、徐晗、许海峰、田园园）

条件性社交恐惧小鼠模型的构建

理想的动物模型在神经精神疾病的病理机制研究中发挥着十分重要的作用。运用巴甫洛夫条件反射的原理，徐晗课题组首先自主研发了一套小鼠条件性社交恐惧造模系统。经历过社交恐惧条件化的小鼠对同类小鼠表现出强烈、持续的社交恐惧和社交回避反应。此外，和传统的社交恐惧模型相比，该条件性社交恐惧模型的优点是恐惧小鼠不伴有广泛性焦虑和抑郁样行为，因此是研究社交恐惧神经机制的合适动物模型。

前额叶皮层调控社交恐惧表达

随后，他们发现当实验小鼠经历社交恐惧表达后前额叶皮层有大量c-fos激活，而用药理学方法失活前额叶皮层则大大降低小鼠的社交恐惧程度，表明前额叶皮层直接调控社交恐惧的表达。前额叶皮层由许多不同类型的神经元组成，参与动物和人类的高级情感调控，发挥着大脑“司令部”的作用。为了理解前额叶皮层神经元的活动特性，他们采用在体多通道电生理记录，发现当社交恐惧发生时前额叶皮层表达小清蛋白（parvalbumin, PV）的抑制性神经元的动作电位发放活动显著下降，而兴奋性神经元的活动显著升高。进一步的药理遗传学实验证明上述现象导致了小鼠社交恐惧的表达。

去抑制性神经微环路介导社交恐惧行为

那么PV神经元的发放活动为什么会下降？会不会是其它类型抑制性神经元的活动升高从而抑制了PV神经元呢？带着这个猜想，他们采用钙信号光纤记录技术检测了其它类型抑制性神经元的活动情况。有意思的是，他们发现在社交恐惧发生时表达生长抑素（somatostatin, SST）的抑制性神经元活动水平显著升高，而表达舒血管肠肽（vasoactive intestinal peptide, VIP）的抑制性神经元的活动却没有变化。接下来，他们运用一系列的药理遗传学实验证实前额叶皮层SST神经元活动的升高抑制了PV神经元的活动，从而使得兴奋性神经元的活性增强，进而导致了社交恐惧行为的发生。徐晗教授表示将带领研究团队针对社交恐惧症的神经机制继续开展更加深入的系统性研究，为临床上开发更加精准有效的治疗方法提供理论支持。

前额叶皮层SST→PV→Pyr去抑制性神经微环路介导小鼠社交恐惧行为

作者专访

Cell Press：请您谈谈这一研究开始的初衷。

徐晗教授：我在美国从事博士后研究期间，曾受邀参加国际Rett综合征（Rett综合征是一种严重影响神经系统发育的疾病，患病儿童呈进行性智力下降，孤独症行为和重复刻板行为）基金会举办的学术年会，组织者同时邀请了部分Rett综合征患者及他们的家属参加会议。第一次亲眼目睹Rett综合征患者小小年纪备受疾病的折磨，而我们却束手无策甚至对其发病机理一无所知，使我认识到神经系统还有太多的未知有待我们去探究。当患者家属代表对着台下的科学家们真诚地说出“你们是英雄，谢谢你们”时，我看到她眼中的无尽期待，强烈体会到作为科学家的社会责任感。这次的参会经历对我的心灵产生了极大的震撼，促使我决心将探索大脑奥秘和造福人类健康作为自己的终身奋斗目标。

社交恐惧症是一种十分常见的精神疾病，现代社会生活的快节奏、高压力尤其容易引发社交恐惧症。该病严重影响患者的日常生活和工作，目前临床上却没有令人满意的疗法。因此，揭示社交恐惧症背后的神经机制显得尤为迫切。2014年我们实验室成立伊始，非常幸运地得到了国家自然科学基金委重大研究计划“情感和记忆的神经环路基础”项目的资助，我和我的团队因此首先投入到社交恐惧的环路机制研究中。希望将来有一天，我们的研究成果能真正帮助到社交恐惧症患者。

Cell Press：这项研究从啮齿类动物着手，而灵长类动物更接近人类以及更依赖于社会关系，接下来是否会考虑在灵长类动物身上继续同样的实验并观察它们的应对反应？

徐晗教授：当前神经科学研究包括神经精神疾病机理的研究用到多种模式动物，不同模式动物各有优缺点。我们这项研究工作选用小鼠作为模式动物，主要基于以下几点考虑：第一、小鼠容易获取、繁殖周期短、研究成本较低；第二、基因编辑工具小鼠资源丰富，较好地满足我们的实验需求；第三、选用近交系小鼠，基因背景单一，实验稳定性好。我们对社交恐惧神经机制的研究目前还处于初期阶段，还有很多重要的科学问题有待回答。在将来的研究中，小鼠依然不失为重要的模式动物之一。

同时，相较于小鼠，非人灵长类动物无论是在基因组成还是行为表现等方面都与我们人类更加接近，并且更依赖于社会关系。因此，在非人灵长类动物身上验证小鼠研究的发现将非常有意义。随着针对非人灵长类动物研究工具的日渐成熟，它们将成为研究社会行为的理想模式动物。我们期待与有经验的课题组合作，在非人灵长类动物身上开展相关研究工作，为将来人类社交恐惧症的临床治疗提供更为直接的证据。

Cell Press：从科研到临床到实现治疗方法，您觉得大概还有多遥远的前路要走？

徐晗教授：脑科学是人类理解自然界和人类本身的“终极疆域”，是本世纪最重要的前沿科学之一。从事脑科学研究除了揭示大脑的奥秘，满足人类的好奇心之外，另一个重大使命便是攻克神经精神疾病。据世界卫生组织《全球疾病负担》测算，脑疾病负担达人类疾病总负担的近30%，并且呈逐年增长趋势。令人欣喜的是，神经科学基础研究的成果正在服务于神经精神疾病患者。临床上，无论是神经性疾病如癫痫还是精神性疾病如抑郁症的治疗方法都是源自于基础研究的发现。

另一方面，我们也应该有清醒的认识，任何基础研究的发现到临床应用都将经历一个艰苦而漫长的过程。以社交恐惧症为例，我们对社交恐惧症神经环路机制的研究才刚刚开始。考虑到社交恐惧症成因及症状的复杂性，对其病理机制的全面理解还需要大量系统性的研究工作，还有很长的路要走。不过，无论是预防还是治疗，只有真正弄明白了大脑的工作原理，我们才有可能从根本上攻克神经精神疾病。只要我们坚持基础科学研究，我坚信通过科学家群体的共同努力，我们必将征服所有神经精神疾病包括社交恐惧症。

Cell Press：请您以学者的身份，给予年轻科研人员一些建议。

徐晗教授：科研工作有其特殊性，属于探索性工作，每个前沿性的重大科学问题都没有现成的答案，有些甚至连解决问题的方法都不明确，需要不断反复摸索。因此，在课题开展过程中遇到挫折甚至失败都是正常现象。年轻科研人员由于经验上的欠缺，通常在实验方案的设计、对实验技术的掌握等方面还存在不足，遇到问题的可能性更大。对此，首先我们要有心理上的正确认识和充分准备，碰到困难的时候不至于无所适从，产生强烈的挫折感和自卑感，甚至产生自闭情绪或者社交恐惧。

此外，对于刚刚踏入科研领域的年轻学者而言，尽早培养兴趣和建立自信也很重要。兴趣的培养和自信的建立通常源自于外界的赞许和欣赏或者内在的成就感和自豪感。给自己制定一些相对比较容易实现的小目标，每一天、每一周、每一个月都有一点点能看得见的小进步，帮助自己进入一个良性循环，之后自然而然就能够取得更多更大的进步。积极参与合作也是培养兴趣和建立信心的有效途径。对于低年级研究生来说，参与师兄师姐的课题，能够快速扩大知识面、掌握实验技能、学习实验设计思路，为将来自己的课题开展打好基础。而且，师兄师姐的课题相对成熟，比较容易得到理想的结果，有益于收获信心。

相关论文信息

论文原文刊载于Cell Press细胞出版社旗下神经科学期刊Neuron上，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文

论文标题：

A Disinhibitory Microcircuit Mediates Conditioned Social Fear in the Prefrontal Cortex

论文网址：

https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(19)30161-8

DOI:

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.02.026

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