西南大学罗凌飞团队发现脑梗后紧急新生血管的生成机制 | Cell Press对话科学家

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2021年9月24日，西南大学罗凌飞教授团队在Cell Press细胞出版社期刊Developmental Cell上发表题为“Acute brain vascular regeneration occurs via lymphatic transdifferentiation”的论文，揭示了脑梗或脑血管网损伤后，响应损伤进入受损脑区的内生脑膜淋巴管通过转分化形成最早的新生血管，并与受损脑区残留脑血管连接融合以恢复应急血流，这种通过淋巴管转分化为血管以迅速恢复应急血供是重度脑梗后维持动物生命的重要机制，为缺血性脑卒中的治疗提供了新的途径和思路。

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脑梗是我国致死率和致残率最高的疾病之一，重度脑梗会导致受损脑区严重水肿并致死，及时排除脑水肿和迅速恢复受损脑区应急血供是降低致死率的两大要素。2019年罗凌飞团队报道利用模拟人类脑梗的斑马鱼脑血管损伤模型，发现脑膜淋巴管快速响应损伤进入受损脑区，这种内生脑膜淋巴管一方面排除脑水肿，另一方面作为新生血管的生长轨道引导血管再生。脑血管再生完成后，内生脑膜淋巴管通过凋亡被清除，从而使得脑实质恢复到无淋巴管的生理状态。然而这种在内生脑膜淋巴管引导下完成脑血管再生是一个耗时较长的过程，无法满足脑损伤后迅速恢复应急血供的需求。脑梗后如何快速恢复应急血供尚不清楚。

在本论文的研究中，作者通过Cre/loxP介导的谱系示踪和活体实时成像等方法发现，脑梗后受损脑区最早形成的紧急新生血管是由一部分内生脑膜淋巴管转变而来，并与残留脑血管连接融合进而恢复应急血流。如果这种淋巴管转分化过程被抑制，紧急新生脑血管将无法形成，从而导致重度脑梗后的个体无法恢复应急血供因而无法存活。深入的机制研究显示，Notch信号的激活是淋巴管转分化所必需的，并进一步受到EphB4a/EphrinB2a膜受体/配体的抑制性调控。这项研究第一次发现新生血管可由淋巴管转分化形成，并且这种转分化是重度脑梗后快速恢复应急血供以维持生命的重要机制；EphrinB2/EphB4/Notch作为转分化的重要调控因子，有望成为通过调控淋巴管转分化过程以促进脑血管快速再生的潜在靶点。

作者专访

Cell Press细胞出版社特别邀请罗凌飞教授代表研究团队进行了专访，请他为大家进一步详细解读。

CellPress：

急性缺血性中风导致局部脑血管（BV）网络受损，而血流恢复依赖于脑血管的的再生。请问关于早期、急性脑血管再生机制的研究有哪些难点？

罗凌飞教授：

脑血管再生机制研究的最大难点，就在于在脑梗动物模型中难以开展高分辨活体颅内实时成像研究，这样导致在很长时间里，科学家们对于脑血管再生的细胞动态进程几乎一无所知。虽然以往对脑梗发生发展不同阶段差异表达基因的筛选获得了一些潜在功能因子，但由于对脑血管再生的细胞动态进程缺乏了解，很多潜在功能因子发挥功能的细胞基础一直未知。

CellPress：

请您介绍一下早期再生脑血管的形成过程？

罗凌飞教授：

根据我们2019年和本次发表的两篇Developmental Cell论文，整个脑血管再生过程（包括早期应急再生和晚期全面再生）可以概括如下：脑梗或局部脑血管网损伤后，脑膜淋巴管快速响应损伤而生长进入受损脑实质区域，这些内生脑膜淋巴管一方面排出组织液以减缓脑损伤导致的脑水肿；另一方面，大部分内生淋巴管作为生长轨道开始引导新生脑血管沿着其表面生长（我们称为之“轨道淋巴管”）。但与此同时，少部分没有新生血管沿其生长的内生淋巴管（我们称之为“独立淋巴管”）会迅速转分化为应急的早期新生血管以恢复受损脑区的应急血供。排除脑水肿和恢复应急血供是重度脑梗后提高个体存活率的两大要素。个体存活下来后，轨道淋巴管会继续发挥排除脑水肿的作用，同时晚期新生脑血管会继续沿轨道淋巴管生长直至再生完成并恢复血流。此时，轨道淋巴管完成使命，从受损脑区凋亡消失，脑实质恢复到无淋巴管的生理状态。

CellPress：

请问Notch在淋巴管到脑血管的转分化中发挥怎样的功能？

罗凌飞教授：

Notch信号会在转分化的淋巴管中激活并且是淋巴管转分化所必需的。脑梗后抑制Notch信号使得内生淋巴管无法转分化，会导致早期新生脑血管无法形成、应急血供无法恢复，进而导致重度脑梗后的个体无法存活。因此，Notch信号激活对于重度脑梗后快速恢复应急血供以维持动物生命至关重要。

CellPress：

请问EphrinB2a/EphB4a是如何调控Notch来影响淋巴管转分化的？

罗凌飞教授：

受体EphB4a在包括独立淋巴管和轨道淋巴管在内的所有内生脑膜淋巴管中都有表达，但配体EphrinB2a只在沿轨道淋巴管生长的新生血管中表达。也就是说，只有轨道淋巴管中的EphB4a信号会被激活，而激活的EphB4a信号会抑制Notch信号，进而在轨道淋巴管中抑制转分化。通过这样的机制，使得转分化只能在独立淋巴管而不能在轨道淋巴管中发生。

CellPress：

本研究发现了早期、急性脑血管形成的过程及关键调控因子，请问该发现将对缺血后治疗提供怎样的帮助？

罗凌飞教授：

在2019年我们在斑马鱼中报道脑梗或脑血管损伤后脑膜淋巴管生长进入受损脑区形成内生脑膜淋巴管之后，该发现已在哺乳动物中被证实。在小鼠光栓塞模型中，脑膜淋巴管同样可在脑缺血后生长进入受损脑区，并且，缺乏淋巴管的小鼠突变体脑梗死面积增大、水肿加重、致死率增加。这一现象说明在哺乳动物脑梗后，脑膜淋巴管极有可能发挥跟在斑马鱼中相同的功能。虽然在哺乳动物中早期紧急血管新生和应急血供恢复机制还有待揭示，但通过跟斑马鱼中类似的细胞和分子机制来实现的可能性极高。因此，本研究中被证明发挥重要功能的EphrinB2/EphB4/Notch等因子，可作为促进哺乳动物内生脑膜淋巴管转分化以促进脑血管快速再生的潜在靶点，为治疗脑梗提供新的途径和思路。

CellPress：

请问接下来您和您团队的工作重点在哪里？

罗凌飞教授：

概括起来，我和我的团队未来几年的工作重点主要包括以下几个方面：第一、我们将加强哺乳动物脑血管再生修复的研究工作，更加关注斑马鱼和哺乳动物脑血管再生修复机制的保守性和差异，以及差异的形成机制和进化基础。第二、我们将加强转化研究，尤其将在药物筛选和靶点鉴定方面开展全面深入研究。

通讯作者简介

罗凌飞 

教授

罗凌飞，博士，西南大学教授，中国细胞生物学学会副理事长，国家自然科学基金委员会生命科学部第六、七届专家咨询委员会委员。国家杰出青年科学基金获得者、国家万人计划“科技创新领军人才”、中国青年五四奖章获得者。1999年毕业于南京大学获学士学位，2004年毕业于德国哥廷根大学获博士学位，2004-2006年在德国马普生物物理化学研究所从事博士后研究工作，2006年至今任西南大学生命科学学院教授。实验室以斑马鱼和小鼠为主要模式动物，以脑血管和消化器官再生修复为主要研究方向，近年来取得淋巴管和巨噬细胞在脑血管再生修复中的重要功能及其作用机制、肝脏重度损伤后的胆管细胞转分化再生机制等重要科学发现。

相关论文信息

研究成果发表在Cell Press旗下Developmental Cell期刊上，点击“阅读全文”或扫描下方二维码查看论文。

▌论文标题：

Acute brain vascular regeneration occurs via lymphatic transdifferentiation

▌论文网址：

https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(21)00723-1

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.devcel.2021.09.005

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