Trends in Neurosciences精选：生命早期压力对大脑和神经的长期影响

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生命早期的经历可能对大脑和精神、神经健康产生深远的影响。本次选自Trends in Neurosciences的综述和观点文章合辑讨论了产前和产后早期暴露于压力对神经发育和大脑功能的影响方式，提供了一个生命早期压力和逆境（early-life stress and adversity）影响的概念化框架。我们希望这些基础研究成果能为临床干预、预防和公共卫生战略提供参考。（封面图片来源：Getty Image）

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营养不良和微生物组：早期神经发育的调节剂

营养不良指热量、宏量营养素或微量营养素的匮乏、过剩或差异比率（differential ratios）改变。营养不良，特别是生命早期的营养不良，是一个紧迫的全球健康和社会经济难题，与神经发育障碍的联系越来越密切。了解围产期营养不良如何影响大脑发育，对于揭示行为神经回路建立的基本机制至关重要，有可能为公共政策和临床干预神经发育疾病提供参考。新近研究显示，肠道微生物组可以介导饮食对宿主生理的影响，微生物组可以调节神经系统的发育和功能。来自美国加州大学洛杉矶分校的Elena J.L. Coley团队讨论了围产期营养不良改变大脑发育的证据，并对母体和新生儿微生物组作为潜在促成因素展开了研究。

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利用网络神经科学了解早期大脑发育的脆弱性和适应性

早期逆境（early adversity）影响大脑发育和与精神疾病相关的新兴行为表型。了解受孕前后的逆境对大脑发育的影响，有助于了解当前的公共卫生危机和普遍存在的健康不平等现象。利用功能磁共振成像研究静止状态下的大脑，这一方法改变了我们对生命早期大脑功能和组织的理解。来自美国明尼苏达大学的Damien A. Fair团队回顾了该技术在研究生命早期压力（early life stress）对婴儿期神经发育影响方面的应用，并强调了未来的研究方向。想在该领域现有成果的基础上取得进展，需要应对重大的挑战，包括更多地纳入社会中经常被边缘化的组分，并进行更大规模的恰当研究。

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早期生活逆境后的神经发育优化：阐明敏感期和大脑机制的跨物种研究为早期干预提供依据

人类的大脑发育受到生命早期经历的影响，特别是在敏感期（sensitive periods），这会影响认知和情绪结局。了解包括逆境、创伤和富集（enrichment）在内的这些经历的时机和性质如何支配它们对大脑组织的影响，对于在生命早期利用关键环境因素来促进大脑发育至关重要。来自华盛顿大学医学院的Joan L. Luby团队综合了人类和动物研究的结果，重点关注敏感期及其区域和回路特异性，并强调这种跨物种研究方法在帮助进一步优化发展中儿童认知和情绪健康方面的挑战和优势。神经发育优化研究项目利用儿童早期随机增强试验，帮助制定预防和早期干预的公共卫生战略，Joan L. Luby团队就这类研究的设计提出了建议。

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糖皮质激素介导产前应激不良结局

一些产前经历与从心血管问题到精神疾病的一系列出生后不良结局有关。产前压力与出生后持续的神经发育改变有关，表现在行为层面（例如恐惧感增加），以及生理层面（即大脑结构和功能变化）。了解驱动这些持久影响的机制可能有助于防止产前压力的长期负面结局。子宫内糖皮质激素信号的升高可能是产前压力对后代影响的关键媒介之一。来自德国慕尼黑马克斯-普朗克精神病学研究所（Max Planck Institute of Psychiatry）的Elisabeth B. Binder团队总结了产前糖皮质激素如何影响胎儿下丘脑-垂体-肾上腺轴的活动、破坏神经发育过程和改变胎儿的表观遗传，并就需要考虑这些过程与后代遗传景观之间相互作用这一点展开了讨论。

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综合各种观点以了解早期生活逆境反应的性别差异

作为生物变量的性别（sex as a biological variable，SABV）对于理解早期生活逆境的广泛生理、神经生物学和行为后果至关重要。对SABV和早期生活逆境相互作用的研究与当前的一些争论有关，包括在研究中考虑SABV的重要性、男性和女性在应对逆境时采用的不同策略，以及逆境导致发展改变的潜在进化和发展机制。来自布朗大学的Kevin G. Bath强调了研究两性、了解早期生活逆境反应的性别差异（和相似性）的重要性，并介绍了“早期生活逆境反应是否可能是一个适应过程”这一争议的背景。

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生命早期逆境如何影响防御性回路

儿童时期遭受的虐待会增加人类患上焦虑症的可能性。啮齿类动物的早期生活逆境范式导致它们对即时和非特定威胁的回避和抑制反应（这些反应统称为防御性行为）出现持久的增长。目前学界试图了解其基本机制，而该研究方法提供了一个彻底厘清基本机制的机遇。来自普林斯顿大学的Elizabeth Gould团队回顾了相关文献，发现越来越多的文献表明，生命早期逆境改变了与防御行为有关的脑区神经元的节律性发射（rhythmic firing），神经元、胶质和细胞外基质可能也对这种回路功能变化有所贡献。Elizabeth Gould团队还考虑了针对啮齿类动物的早期生活逆境研究对人类早期生活逆境不良和弹性结局（resilient outcomes）的参考价值。

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神经发育抵抗力与母体免疫激活易感性

无论是由感染性还是非感染性刺激引发的，母体免疫激活都与各种具有发育病因的精神和神经系统疾病有关。它对后代心理健康的影响存在异质性，并受到许多因素的影响，导致病理结局的特殊性和/或严重性。胎儿对母体免疫激活的影响也存在相当程度的抵抗力（resilience），这决定了后代在多大程度上不会出现神经发育后遗症。来自瑞士Zurich-Vetsuisse大学（University of Zurich-Vetsuisse）、苏黎世大学和苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）的Urs Meyer概述了母体免疫激活异质性结局的合理来源，并讨论了影响神经发育对这种生命早期逆境的抵抗力和易感性的关键因素。

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围产期接触大麻的后果

在围产期接触大麻会给受影响的后代带来各种重大后果。随着大麻合法化和接受度的增加，围产期接触大麻影响导致有害结局的发生率可能会有所增加。因此，强调接触大麻对产前和产后发育的直接和长期是至关重要的。来自法国艾克斯-马赛大学（Aix-Marseille University）、INSERM-Aix-Marseille大学（INSERM-Aix-Marseille University）和美国印第安纳大学的Olivier J.J. Manzoni团队确定了围产期接触大麻素（使用合成大麻素或大麻活性成分）的动物模型中神经元的学习灵活性（突触可塑性）和表观遗传失调的持久变化，以及社会行为和执行功能的显著改变。这些发现得到了流行病学数据的支持，这些数据表明，在怀孕期间接触大麻的人类后代终生都有类似的行为结局。此外，Olivier J.J. Manzoni团队还指出了有关围产期大麻暴露准确建模的重要问题，以及在今后的研究中需要关注的性别和年龄相关性结局指标。

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早期逆境和关键期：打破可预期环境的神经发育后果

现在人们普遍认识到，儿童在出生后的第一年中暴露于不良生活事件中，会增加出现各种神经、行为和心理后遗症的风险。不良事件打破了可预期环境，如果这种情况发生在大脑发育的关键时期，那么早期逆境的有害影响就可能是长久的。来自哈佛医学院和波士顿儿童医院的Charles A. Nelson III团队讨论了逆境的各种神经生物学嵌入方式，以及这种逆境的时机如何在决定结局方面起到重要作用，并对如何阐明行为后遗症的神经机制以及如何最好地模拟早期逆境影响提出了建议。

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