浙大孙秉贵团队：调控成体神经发生为阿尔茨海默症发病机制提供新认识 | Cell Press对话科学家
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2021年12月3日，浙江大学医学院孙秉贵团队在Cell Press细胞出版社期刊Stem Cell Reports上发表了题为“Modulating adult neurogenesis affects synaptic plasticity and cognitive functions in mouse models of Alzheimer's disease”的论文。通过探究阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）海马中成体神经发生的过程及调控成体神经发生对AD的影响，为理解AD的发病机制提供新的认识。
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作为最常见的神经退行性疾病，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）也是老龄人群中引起痴呆的最主要原因。AD的发病机制还不清楚，但神经元活性异常进而导致神经环路功能障碍可能是AD的早期事件之一。探究神经元活性异常的原因可能为揭示AD的发病机制提供一定的基础。
成年哺乳动物的海马中可持续生成新的神经元（成年人海马中是否能生成新的神经元尚存争议）。和成熟神经元相比，特定发育阶段的新生神经元具有更强的可塑性，从而使其在神经元活性及神经环路活动的调控中具有独特地位。我们之前的研究发现，过表达Aβ的AD转基因小鼠海马中，新生神经元的形态及功能整合出现异常（Sun et al., Cell Stem Cell 2009）。近年来的研究提示，AD患者海马中的成体神经发生也发生障碍（Moreno-Jimenez et al., Nat Med 2019）。然而，调控成体神经发生如何影响AD仍需进一步研究。
今年年初发表的一项工作中（Zhang et al., Stem Cell Reports 2021），我们通过遗传学（GFAP-TK小鼠结合GCV处理）和药理学（MAM腹腔注射）方法在两个AD小鼠模型（hAPP-J20和APP/PS1）中抑制成体神经发生。结果意外发现，抑制成体神经发生可改善AD小鼠海马齿状回颗粒细胞的突触传递并改善AD小鼠的空间学习和记忆能力。本研究中，我们进一步发现，抑制成体神经发生可改善AD小鼠海马齿状回（图1）及CA1区（图2）的突触可塑性。虽然具体机制尚不清楚，但我们认为AD海马中异常的新生神经元有可能通过影响GABA能神经元而影响颗粒神经元的活性及突触传递（Drew et al., Hippocampus 2016），并进而改善AD中神经环路的活动及功能。事实上，我们发现抑制成体神经发生后，AD小鼠海马齿状回颗粒细胞中c-Fos+细胞显著增多，提示颗粒层神经元活性得到增强；抑制成体神经发生也可以改善AD小鼠齿状回颗粒神经元的突触传递。但AD中异常新生神经元怎样影响GABA能神经元还有待进一步研究。
图1. 抑制成体神经发生改善AD小鼠海马齿状回突触可塑性。（A, B）：LTP检测结果；（C）：PPR （paired pulse ratio）检测结果；（D）抑制成体神经发生不影响齿状回基础突触传递。
图2. 抑制成体神经发生改善AD小鼠海CA1区突触可塑性。（A）：抑制成体神经发生降低对照小鼠CA1的LTP；（B）：抑制成体神经发生改善AD小鼠CA1区的LTP；（C）LTP定量结果；（D）抑制成体神经发生不影响CA1区基础突触传递。
为了进一步探究调控成体神经发生对AD的影响，我们将部分AD小鼠在丰富环境中饲养以改善其成体神经发生。结果发现，丰富环境可增加AD小鼠海马中新生神经元的数量、促进新生神经元树突发育并抑制新生神经元的异常迁移（图3A-F），同时，丰富环境中饲养的AD小鼠空间记忆能力也明显改善（图3G-I），提示改善成体神经发生（不仅仅改变新生神经元数量）与AD小鼠认知功能增强相关。
图3. 丰富环境促进成体神经发生并改善AD小鼠空间记忆能力。（A）：实验流程；（B）丰富环境（EE）和正常标准环境（SE）示意；（C-D）丰富环境可增加新生神经元数量并促进树突发育；（E-F）丰富环境可抑制AD小鼠海马中新生神经元的异常迁移；（G-I）水迷宫检测表明，丰富环境可改善AD小鼠认知功能，这一改善与成体神经发生的改善相关。
综上，我们的结果提示，AD海马中新生神经元出现异常，抑制这些异常神经元或改善AD海马中的成体神经发生都有可能改善AD小鼠的认知功能，二者并不相互排斥。通过探究AD海马中成体神经发生的过程及调控成体神经发生对AD的影响，可能为理解AD的发病机制提供新的认识。
张晓琴（现就职于宁波大学医学院）和魏小杰为论文的共同第一作者。梅宇飞、王东坡（浙江大学医学院附属儿童医院）、王静和张亦平亦有贡献。感谢浙江大学医学院的谷岩、李学坤和彭国平教授在实验中提供的建议和帮助。本课题得到科技部重点研发计划、浙江省自然科学基金和国家自然科学基金的资助，特此致谢。
作者专访
Cell Press细胞出版社公众号特别邀请论文作者接受了专访，请他围绕该研究进行进一步详细解读。
CellPress：
阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病，也是一种由多因素引起的复杂疾病。请问成年神经发生(AN)的调节为何会成为调节AD或其他神经系统疾病发病机制的一种可能途径。
孙秉贵教授：
研究表明，AD小鼠海马中成体神经发生出现异常，表现在新生神经元数量改变、形态（树突长度及分支、树突走向、树突棘密度）异常、异位迁移及功能整合受损等。近年来的研究发现，多种神经退行性疾病（AD, HD, PD, FTD, ALS等）患者海马中成体神经发生也出现异常。虽然异常的成体神经发生是这些疾病进程中的伴随现象还是这些疾病的病理变化（如异常蛋白聚集）导致的结果还不清楚，但通过探究调控成体神经发生是否会影响AD小鼠海马中神经元活性及神经环路功能并进而影响认知能力，有助于进一步揭示AD或其它神经系统疾病的机制。
CellPress：
请问目前关于成年神经发生对阿尔茨海默病(AD)发病机制的影响主要有哪些研究？
孙秉贵教授：
一方面是研究AD海马微环境如何影响成体神经发生，另一方面是研究调控成体神经发生（抑制或增强）对AD病理变化及认知功能的影响。目前来看，AD进程的不同阶段对成体神经发生的影响可能存在差别，比如有研究报道，AD早期的海马中新生神经元数量比正常对照的要多，但在中晚期新生神经元数量明显下降。AD病变对成体神经干细胞不同发育阶段的影响也不一样。针对调控成体神经发生影响AD的研究，多着眼于增强成体神经发生对AD的影响，抑制成体神经发生如何影响AD的研究相对较少。此外，无论是增强还是抑制成体神经发生，其对AD影响的研究多集中在淀粉样蛋白（Aβ）的变化及行为学方面的改变，对AD中神经元及神经环路活动的异常的影响方面涉及较少。再者，目前研究中调控成体神经发生的方法都不够特异，因此在相关研究（包括我们自己的研究）结果的解释中需要谨慎，避免过度解读。
CellPress：
请问成年神经干细胞(aNSCs)的变化会对APP/PS1小鼠海马体的长时程增强作用(LTP)产生怎样的影响？
孙秉贵教授：
我们的结果表明，消除成体神经干细胞可改善APP/PS1小鼠海马的LTP，提示异常的成体神经干细胞可能在APP/PS1小鼠海马LTP损伤过程中起作用。为了进一步对此进行验证，我们曾经尝试只增加AD小鼠中新生神经元的数量而不改善其形态，然后再检测其是否会进一步损伤AD小鼠海马中的LTP，但目前为止还没有找到可靠的方法。改善成体神经发生（增加新生神经元数量并改善其形态）怎样影响APP/PS1小鼠海马中的LTP，目前我们还没有相关数据。
CellPress：
请问暴露于丰富环境(EE)会通过怎样的机制来改善APP/PS1小鼠的记忆缺陷？
孙秉贵教授：
改善成体神经发生可能是其中的一个因素。另外，丰富环境也可能通过影响AD的其它病理变化如淀粉样蛋白或tau蛋白的沉积而影响记忆。再者，丰富环境还可能影响与记忆相关因子（比如BDNF等）的表达而影响AD小鼠的记忆。
CellPress：
请问本研究的成果能够对探究阿尔茨海默病的发病机制提供怎样的帮助？
孙秉贵教授：
我们的研究结果为进一步理解AD小鼠海马中神经元活性异常、突触传递障碍及突触可塑性损伤的机制提供了一些新的认识。
CellPress：
请问您下一步的研究重点将会放在哪里？
孙秉贵教授：
AD海马中神经元活性异常及其调控。
作者介绍
孙秉贵
教授
孙秉贵，浙江大学医学院脑科学与脑医学系教授，博士生导师；浙江大学医学院附属第一医院神经内科双聘教授。我们实验室主要关注阿尔茨海默病的发病机制及其调控。目前的研究重点，是利用光遗传学、化学遗传学、电生理、fiber photometry结合行为学检测等，探究阿尔茨海默病小鼠海马中神经元活性异常的机制及调控。
相关论文信息
论文原文刊载于CellPress细胞出版社旗下期刊 Stem Cell Reports上，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文
▌论文标题：
Modulating adult neurogenesis affects synaptic plasticity and cognitive functions in mouse models of Alzheimer's disease
▌论文网址：
https://www.cell.com/stem-cell-reports/fulltext/S2213-6711(21)00584-1
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2021.11.003
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