“肝-骨交流”：靶向肝脏缓解骨质疏松 | Cell Press青促会述评

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作为世界领先的全科学领域学术出版社，细胞出版社特与“中国科学院青年创新促进会”合作开设“青促会述评”专栏，以期增进学术互动，促进国际交流。

2022年第七期（总第91期）专栏文章，由中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员 邹卫国，就Cell Metabolism中的论文发表述评。

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肝性骨病（HOD）是一类出现在慢性肝脏疾病患者中的代谢性骨骼疾病，主要表现为骨质疏松（骨量丢失、骨密度降低），而骨质疏松易诱发骨质疏松性骨折，并且难以修复，严重影响患者生活质量，造成巨大的社会负担。由于过量饮酒、用餐习惯、误食黄曲霉素等因素，我国一直是肝病大国，据估计，中国五分之一以上的人口患有肝病，并且中国拥有世界上最多的肝癌患者，所以对于HOD的临床前研究十分迫切，阐明HOD的发生和发展机制具有重要的科研价值与临床价值。肝脏一直被认为是机体的代谢中心，它与多个器官相互作用，调节机体内稳态。例如，肝脏能够分泌肝磷脂、FGF21和胆汁酸等物质，形成肝-肠轴和肝-脑轴，调节肠和脑的功能，维持全身能量和离子代谢。肝脏来源的因子对骨骼系统也有重要的调节作用，例如，肝脏分泌的维生素B12衍生的牛磺酸能够调节骨骼发育(Roman-Garcia etal，2014)。肝脏来源的IGFBP1可以通过与破骨细胞表面Integerin β1结合，增加破骨细胞中NFATc1的转录活性，从而影响骨吸收(Wang et al，2015)。但是这些均不足以揭示HOD的发生机制。

针对以上问题，南京大学蒋青教授研究团队及其合作者首先收集了HOD患者的临床样本，并对病理组织进行了蛋白质组学分析，发现在HOD患者的肝组织中PP2Acα磷酸酶表达水平异常升高。在CCL4诱导的小鼠HOD模型中，也证实了PP2Acα的升高。特异性敲除小鼠肝实质细胞中的PP2Acα可以改善HOD小鼠的肝功能，同时能够缓解骨量的丢失，直接说明了干细胞来源的PP2Acα在调控骨丢失的重要性（图1）。

▲图1 肝细胞条敲PP2Acα可缓解HOD小鼠的骨丢失。A:肝细胞条敲PP2Acα小鼠与对照组小鼠在诱导HOD后骨的μ-CT 3D重构图 （B-C）肝细胞条敲PP2Acα小鼠与对照组小鼠在诱导HOD后的μ-CT分析，Bone volume per tissue volume：相对骨体积；Trabecular bone mineral density：松质骨骨密度。

通过对CCL4诱导的PP2Acα-CKO小鼠和WT 小鼠HOD模型进行蛋白质组学等分析，筛选出了在HOD中发挥重要作用的肝源性因子—LCAT，并且在HOD小鼠模型中解析了肝脏表达异常升高的PP2Acα能够通过去磷酸化转录因子USF1抑制下游LCAT表达的作用机制。进一步研究发现，LCAT能够通过维持合适的胞内胆固醇水平，起到促进成骨细胞分化和抑制破骨细胞分化的作用。而LCAT作为一种胆固醇转移酶，可将外周组织的胆固醇转移到肝脏中缓解肝损伤（图2）。该研究深化了liver-bone axis稳态互调的理论，筛选出了在HOD中发挥关键作用的调节分子LCAT，明确了胆固醇逆向转运对于维持肝脏与骨骼稳态的生理意义，为HOD相关治疗药物的开发提供了潜在靶点，同时该研究也加深对骨外器官调控骨的理解，为研究器官之间交流提供新的模型和手段。

▲图2 肝性骨病的”肝-骨轴“调控示意图。HOD模型的肝脏种磷酸酶 PP2Acα的表达上调，通过去磷酸化转录因子USF1，导致肝因子卵磷脂-胆固醇酰基转移酶 (LCAT) 的表达下调。LCAT能够通过调控胆固醇水平，起到促进成骨细胞分化和抑制破骨细胞分化的作用，LCAT 功能的丧失破坏了成骨细胞与破骨细胞的稳态，导致HOD小鼠的骨丢失表型加重。同时发现LCAT 功能的丧失导致外周组织的胆固醇无法转移到肝脏中从而加剧肝损伤和纤维化。

本文参考文献（上下划动查看）

Roman-Garcia, P., Quiros-Gonzalez, I., Mottram, L., Lieben, L., Sharan, K., Wangwiwatsin, A., Tubio, J., Lewis, K., Wilkinson, D., Santhanam, B., et al. (2014). Vitamin B12-dependent taurine synthesis regulates growth and bone mass. J. Clin. Invest. 124, 2988–3002.

Wang, X., Wei, W., Krzeszinski, J.Y., Wang, Y., and Wan, Y. (2015). A liverbone endocrine relay by IGFBP1 promotes osteoclastogenesis and mediates FGF21-induced bone resorption. Cell Metab. 22, 811–824.

论文摘要

肝性骨营养不良 (HOD) 是一种代谢性骨病，通常与慢性肝病相关，并以骨丢失为主要特征。我们证明了HOD发生过程中肝脏来源的磷酸酶 PP2Acα的表达上调，导致肝因子卵磷脂-胆固醇酰基转移酶 (LCAT) 的表达下调。LCAT 功能的缺失显著加剧了HOD小鼠模型的骨丢失。此外，胆固醇水平的改变与成骨细胞和破骨细胞活性的调节有关。还发现 LCAT 通过促进胆固醇从骨骼到肝脏的转运逆转来改善HOD小鼠的肝功能并缓解肝纤维化。总之，可靶向HOD中的肝骨轴失衡这一过程来改善HOD疾病的发展。

Hepatic osteodystrophy (HOD) is a metabolic bone disease that is often associated with chronic liver disease and is marked by bone loss. Here, we demonstrate that hepatic expression of the phosphatase PP2Acα is upregulated during HOD, leading to the downregulation of expression of the hepatokine lecithin-cholesterol acyltransferase (LCAT). Loss of LCAT function markedly exacerbates the bone loss phenotype of HOD in mice. In addition, we found that alterations in cholesterol levels are involved in the regulation of osteoblast and osteoclast activities. We also found that LCAT improves liver function and relieves liver fibrosis in the mouse HOD model by promoting reversal of cholesterol transport from the bone to the liver. In summary, defects in a liver-bone axis occur during HOD that can be targeted to ameliorate disease progression.

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述评人简介

邹卫国

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 研究员

邹卫国，理学博士，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员、博士生导师，上海市四肢显微外科研究所共同所长。国家杰青、优青、海外高层次人才计划（青年类）获得者。主要从事间充质干细胞/运动系统功能性干细胞、骨发育与重建及相关疾病机制的研究。以第一作者或通讯作者身份在Nat Cell Biol、J Clin Invest (3篇)、Mol Cell、Nat Commun (3篇)、Sci Adv (2篇)、J Exp Med、Cell Res等杂志上发表研究论文，在骨发育、骨重建和损伤修复领域取得了多项创新性研究成果。主持国家重点基础研究发展计划（973计划）课题，国家自然科学基金委重大项目课题、面上项目，中国科学院战略性先导科技专项（B类）子课题等。

Doctor of Science, researcher and doctoral supervisor of the Center for Excellence in Molecular Cell Science, Chinese Academy of Sciences, and co-director of the Shanghai Institute of Microsurgery of Limbs. He has won of National Natural Distinguished Young Scholars Fund, National Natural Outstanding Youth Fund, and Overseas High-level Talent Program (Youth Category). Dr. Zou’s research interests focus on the research of mesenchymal stem cells/motor system functional stem cells, bone development and reconstruction and related disease mechanisms. He has published research in Nat Cell Biol, J Clin Invest (3 papers), Mol Cell, Nat Commun (3 papers), Sci Adv (2 papers), J Exp Med, Cell Res, etc. as the first author or corresponding author. A number of innovative research results have been achieved in the fields of bone development, bone reconstruction and injury repair. He presided over the National Key Basic Research and Development Program (973 Program), major projects and general projects of the National Natural Science Foundation of China, and sub-projects of the Chinese Academy of Sciences' Strategic Pilot Science and Technology Project (Type B).

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原文刊载于CellPress细胞出版社

旗下期刊Cell Metabolism上，

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