“一石二鸟”：镍催化下配体调控的立体发散性联烯硼氢化反应 | Cell Press青促会述评

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物质科学

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作为世界领先的全科学领域学术出版社，细胞出版社特与“中国科学院青年创新促进会”合作开设“青促会述评”专栏，以期增进学术互动，促进国际交流。

2022年第三十六期（总第121期）专栏文章，由来自常州大学教授，中国科学院青促会会员、优秀会员 冯宇，就 Chem中的论文发表述评。

非环状三取代(E)-和(Z)-烯烃结构广泛存在于具有生物活性的天然产物、药物和有机材料中，也是多种立体选择性合成反应非常有用的起始材料。其中，三取代烯基硼酸酯作为一类最实用的烯烃合成子，被广泛地用来合成结构多样的烯烃衍生物。目前，尽管烯基硼酸酯化合物的合成方法已有许多报道，如硼-维蒂希（Boron-Wittig）反应、烯基卤化物的锂化/硼化反应、烯基卤化物的Miyaura硼化反应、炔烃的氢硼化或碳硼化反应、烯烃的脱氢硼化反应和烯基硼酸酯的异构化反应等反应来制备三取代的烯基硼酸酯。令人遗憾的是，大部分方法仅能合成(E)-或(Z)-三取代烯基硼酸酯中的一种，合成两种立体异构体通常需要不同的合成方法和起始材料。从相同的起始试剂出发，立体发散合成三取代烯基硼酸酯的(E)-和(Z)-立体异构体仍然是一个极具挑战性的研究课题。因此，从简单起始原料和商业易得的碱金属催化剂出发，开发高效、高选择性的立体发散合成方法并避免区域选择性的问题来同时构筑三取代烯基硼酸酯的两种立体异构体具有非常重要的意义。

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近日，来自新加坡国立大学的葛少中教授和杨晓旭博士报道了镍金属催化下配体控制的高区域选择性和立体发散性联烯硼氢化反应。在该研究中，他们以1,3-二取代联烯和频那醇硼烷（HBpin）为起始原料，通过调控双膦配体的位阻大小，成功实现了高区域选择性和立体发散性的 (E)-和(Z)-三取代烯基硼酸酯的同时合成（图1）。该工作于11月4日发表在Cell Press旗下期刊Chem上。

▲图1 镍催化1,3-二取代联烯与HBpin的硼氢化反应

反应条件的优化

通过条件优化发现，使用dppbz或binap作为配体，能以较高产率得到(Z)-式选择性的烯基硼酸酯类化合物。而使用dppf作为配体，可实现(E)-式烯基硼酸酯产物的高选择性（图2）。此外，使用空气下稳定的Ni(acac)₂替代Ni(COD)₂同样也可得到相应立体专一性产物，仅在产率上稍有下降。

▲图2 反应条件的优化

底物范围的考察

作者接下来分别使用dppbz和dppf作为配体，对反应的底物适用范围进行了考察（图3）。该反应表现出优异的底物适用性，含有不同取代基的1-芳基-3-烷基联烯1均能与HBpin反应，以较高的收率和选择性得到相应立体专一性产物2a-2z。通过对联烯底物范围的考察发现，反应兼容多种官能团，如硅基（2a）、卤素（2e-2f）、三氟甲基（2g）、醚（2h）、硫醚（2i）、酯基（2j，2r）、硼酸酯基（2k）、氰基（2l）、胺基（2q）、酰胺基（2s）等。此外，1,3-二苯基联烯和1,3-二烷基联烯同样也可以在最优条件下与HBpin反应，得到相应的烯基硼酸酯产物2aa-2ac。

▲图3 底物范围的考察

反应机理探究

为阐明化学反应机理，作者尝试合成了潜在的镍中间体（图4）。催化剂Ni(COD)₂、配体dppf和联烯底物间的三组分反应可得到镍-联烯络合物7，其进一步与HBpin反应，得到镍-烯络合物9。镍-烯络合物9与联烯反应，即可再生镍-联烯络合物7并释放产物(E)-2g。由于含有dppbz的络合物难以合成，因此作者选取了binap为配体以研究(Z)-式硼氢化的反应机理。从催化剂Ni(COD)₂、配体binap和联烯底物出发，也可以得到镍-联烯络合物8，并进一步在HBpin的存在下得到镍-烯络合物10。其中，镍-联烯络合物与HBpin的反应决定了反应的立体选择性。

▲图4 镍中间体的合成及反应

结合以上机理研究结果，作者提出了可能的反应机理（图5）。反应始于Ni(COD)₂与联烯间的配体交换反应，所得镍物种进一步与配体配位得到配体-镍-联烯络合物i。接下来的σ-键复分解反应以及σ-π-σ异构化反应可以分别得到两种烯丙基镍中间体iv和vii，这一步中配体的位阻决定了反应产物的立体选择性。随后，镍中间体iv和vii发生还原消除并原位配位至镍金属中心分别得到镍中间体v和viii。其进一步解离出烯基硼酸酯产物2，并在与联烯1配位后再生镍中间体i，同时结束整个催化循环。其中，由镍中间体v和viii解离出烯基硼酸酯的步骤是该反应的决速步。

▲图5 可能的反应机理

合成转化

该催化反应可以实现烯基硼酸酯的克级规模合成，其立体选择性能得到很好的保持。同时，产物可经过一系列转化得到构型保持的其他烯烃类化合物，包括脱硼化反应、溴化反应、碘化反应、Suzuki-Miyaura偶联反应、叠氮化反应，以及对查尔酮的加成反应等。该催化反应为合成各种立体专一的烯烃类化合物提供了一种高效手段。

小结

综上，该工作发展了镍催化下联烯的立体发散性硼氢化反应，通过改变双膦配体的立体大小，实现了(Z)-和(E)-立体异构体的精准调控，即从相同的底物出发，可以同时合成(Z)-和(E)-三取代烯基硼酸酯化合物。该合成方法提供了一个通用平台，使用商业可得的镍催化剂，从易得的联烯底物出发方便、高效合成得到了多类立体构型确定的三取代烯基硼酸酯化合物。

论文摘要

开发和发展多取代烯基硼酸酯的立体发散合成方法将简化和有利于多取代烯烃的立体异构体的合成。目前，高立体专一选择性合成(Z)-和(E)-烯基硼酸酯已经取得了很大的进展，但催化剂控制的立体发散性合成方法仍然具有很大的挑战性。在本文中，我们报道了镍催化的联烯硼氢化，可以实现这种立体发散合成，即能够从相同的起始试剂方便地合成三取代烯基硼酸酯的两种立体异构体。动力学研究表明，镍催化的联烯硼氢化反应不遵循传统的金属氢化（金属氢化物）和硼金属化（金属硼化物）途径。通过合成潜在镍催化剂中间体和当量反应实验，我们提出了这种镍催化的联烯硼氢化反应的催化新途径，包括联烯与低价镍催化剂的初始配位，然后是双膦配体-镍-联烯络合物立体导向性的与频那醇硼烷（HBpin）反应分别得到(Z)-和(E)-镍-烯烃硼酸酯化合物。

Developing protocols for stereodivergent synthesis of multisubstituted alkenylboronates will simplify and unify the synthesis of Z- and E-stereoisomers of multi-substituted alkenes. Although tremendous efforts have been made to devise stereoselective approaches to access Z- or E-alkenylboronates, catalyst-controlled stereodivergence in their synthesis remains extremely rare. Herein, we demonstrate that such stereodivergence can be achieved for nickel-catalyzed hydroboration of internal allenes, which enables convenient synthesis of both stereoisomers of trisubstituted alkenylboronates from the same starting reagents. Mechanistic studies reveal that these nickel-catalyzed allene hydroboration reactions do not follow conventional hydrometallation or borylmetallation pathways with metal-hydride or metal-boryl intermediates. On the basis of the synthesis of potential nickel intermediates and their stoichiometric reactions, we propose new pathways for this nickel catalyzed allene hydroboration, involving initial complexation of allenes to low-valent nickel catalysts followed by the stereo-determining reaction of bisphosphine-ligated nickel-allene intermediates with pinacolborane (HBpin) to form nickel-olefin compounds, which contain coordinated Z- or E-alkenylboronates.

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评述人简介

冯宇

常州大学 教授，博士生导师

中国科学院青促会会员、优秀会员

[e-mail]

冯宇，常州大学材料科学与工程学院教授，博士生导师，主要从事功能超分子凝胶、功能分子的合成、组装及应用、不对称催化的研究，迄今在Chem. Soc. Rev., Acc. Chem. Res., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed. 等期刊发表论文50余篇。2013年入选中国科学院青年创新促进会会员，2017年获得中国科学院青年创新促进会“优秀会员”资助。

Yu Feng is a professor at the School of Materials Science and Engineering, Changzhou university. His research interests include functional supramolecular gels, synthesis and self-assembly of chiral functional molecules and asymmetric catalysis. He has more than 50 peer-reviewed publications on international journals, including Chem. Soc. Rev., Acc. Chem. Res., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., etc. In 2013, he became a member of Youth Innovation Promotion Association of the Chinese Academy of Sciences (CAS). In 2017, he selected as "Excellent Member" of the Youth Innovation Promotion Association CAS.

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相关论文信息

原文刊载于CellPress细胞出版社

旗下期刊 Chem上，

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