黄爱龙/唐霓Cell Metabolism：揭秘高果糖饮食促进肝癌进展的机制 | Cell Press对话科学家
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2023年10月4日，重庆医科大学黄爱龙/唐霓团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Metabolism在线发表了题为“High dietary fructose promotes hepatocellular carcinoma progression by enhancing O-GlcNAcylation via microbiota-derived acetate”的研究论文。该团队证实高果糖在小鼠模型中能促进肝癌进展，揭示了果糖的肠道菌群衍生物——乙酸盐通过增强O-GlcNAc糖基化修饰促进肝癌增殖的分子机制，为合理使用添加糖、防治代谢性疾病发生发展提供了重要的理论依据和新思路。
重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室黄爱龙教授、唐霓教授和汪凯副研究员为论文的共同通讯作者，课题组周鹏博士、常文译博士、龚德敖硕士和夏杰副研究员为论文共同第一作者。
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在发达国家，人们对果糖的摄入量维持在较高水平。而在发展中国家，果糖的摄入量随着经济水平的提升不断增加。果糖的过量摄取是众多生活方式相关疾病，如肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病和肿瘤发生发展的重要因素。
肝癌是全球第六大癌症，也是第三大癌症相关死亡原因。有流行病学研究显示，摄入更多含糖饮料的绝经后女性，患肝癌风险增加85%，死于慢性肝病的风险增加68%。但是，高果糖是否促进肝癌的进展仍缺乏足够的实验证据，其具体的分子机制尚不明确。
该团队首先利用多种化学诱导和基因缺陷的小鼠肝癌模型，明确了高果糖促进小鼠肝癌的进展。随后通过代谢组学研究发现，高果糖诱导小鼠肝癌组织中O-GlcNAc修饰的供体底物——UDP-GlcNAc水平显著升高。体内实验证实，O-GlcNAc修饰在高果糖介导的肝癌进展中发挥促进作用。进一步解析高果糖饮食促进O-GlcNAc修饰的机制，该团队发现肠道果糖的衍生物乙酸盐上调肝癌细胞内谷氨酰胺合成代谢和UTP水平，增强肝癌细胞和小鼠肝癌组织的O-GlcNAc糖基化；而敲低谷氨酰胺合成酶GLUL能抑制高果糖饮食下的肝癌进展。在果糖饲喂的条件下，通过口服广谱抗生素抑制肠道菌群，乙酸盐的产生和肝癌组织的O-GlcNAc修饰均受到明显抑制；而补充乙酸盐则促进小鼠肝癌组织O-GlcNAc修饰和肿瘤进展。最后，通过定量的O-GlcNAcylomic修饰组学发现高果糖摄入诱导eEF1A1蛋白T279位、CAPNS1蛋白S88位的O-GlcNAc修饰并促进了肝癌细胞增殖。
该研究在动物模型中证实了高果糖摄入促进肝癌的进展，首次揭示了应激环境下肠道菌群衍生的乙酸盐通过己糖胺代谢重塑调控蛋白质糖基化修饰、促进肝癌进展的新机制，该研究也为添加糖的合理使用和肝癌的防治提供了理论依据和潜在的干预靶点。
该研究得到国家自然科学基金和重庆市自然科学基金等项目资助。
作者专访
Cell Press细胞出版社特别邀请黄爱龙教授进行了专访，请他为大家进一步详细解读。
CellPress：
作为我国高发的恶性肿瘤之一，肝癌的高危因素有哪些，目前有哪些治疗手段？
黄爱龙教授：
肝癌的高危因素主要包括乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染、酒精、非酒精性脂肪肝、黄曲霉素等。最近研究发现，代谢性疾病如2型糖尿病和肥胖正逐渐成为肝癌发生的高风险因素，慢性肝炎患者如果同时患有肥胖和糖尿病，肝癌的发生风险将大大增加，提示不良饮食或生活习惯参与了肝癌的发生。目前，肝癌的治疗手段主要包括手术切除、介入治疗、辅助治疗、生物治疗、肝移植等。因起病隐匿，易早期转移和复发，肝癌的5年生存率仍较低，平均约为20%。近年来，肝癌的系统性治疗，包括多激酶抑制剂、VEGF靶向药物或免疫检查点抑制剂抗PD-1抗体单用或联合治疗，在临床试验中显示出了令人鼓舞的结果。
已有研究报道高脂、高胆固醇饮食促进肝癌的发生发展。结合本文，我们认为合理膳食对于预防和治疗肝癌有着重要意义，特别是对于合并肝癌高风险因素的人群，更应注意避免高脂高胆固醇饮食的过量摄入。
CellPress：
本文指出高果糖饮食能通过肠道菌群衍生的醋酸增强O-GlcNAc修饰促进肝癌的发展。高果糖饮食是否还通过其他机制参与肝癌的进展过程？
黄爱龙教授：
已有研究发现，高果糖饮食通过炎症介导的脂质累积促进NAFLD相关肝癌的发生。高果糖饮食还通过诱导肠道菌群紊乱，破坏肠道屏障，肠道菌群产生的内毒素进入肝脏，诱发肝脏炎症反应，最终促进脂质累积和肝癌的发生。最近一项研究也指出，肝癌微环境中血管内皮细胞的果糖代谢显著增强，促进了肝癌的转移。此外，高果糖对免疫系统的损害也被广泛报道。高果糖是否通过影响肝脏免疫等病理生理机制调控肝癌的进展，还有待进一步研究。
CellPress：
本文所关注的O-GlcNAc修饰是否参与其他高危因素介导的肝癌进展过程？是否能作为潜在的治疗靶点？
黄爱龙教授：
除了高果糖饮食外，O-GlcNAc参与了病毒感染（HBV或HCV）、高脂和高葡萄糖等应急刺激介导的肝癌进程。同时，肝癌临床组织样本的O-GlcNAc修饰是普遍增强的。研究发现，β-catenin、YAP、RACK1等促癌分子发生O-GlcNAc修饰能直接活化促癌信号通路，加速肝癌进展。我们之前的研究也发现，OGT抑制剂在小鼠模型中表现出潜在的抗肿瘤疗效，当然这一发现还需要更多的实验验证。但无需置疑的是，O-GlcNAc修饰广泛参与各种重要组织器官的正常发育，非选择性OGT抑制剂的使用可能会造成一定的毒副作用。目前，已有研究报道尝试对外源性蛋白进行O-GlcNAc修饰的特异靶向调控。因此，寻找肝癌进展过程中发生异常O-GlcNAc修饰的关键蛋白，并对其进行特异性的靶向调控，是今后干预肿瘤异常O-GlcNAc修饰的主要研究方向，有望为肝癌的靶向治疗提供新的治疗策略。
CellPress：
本文还有其他哪些待解决的科学问题？对今后的研究有什么样的提示？
黄爱龙教授：
我们观察到高果糖饮食能诱导谷氨酰胺合成酶GLUL表达增加，而敲低GLUL可以有效抑制醋酸盐介导的谷氨酰胺合成。后续实验发现，采用果糖肠道衍生的醋酸盐直接处理肝癌细胞，不能直接诱导GLUL表达；但是高果糖可以上调肝癌细胞GLUL的表达。已有研究发现，果糖代谢产生的果糖一磷酸，可以作为信号分子激活糖酵解途径或抑制PKM2的活性，提示内源性果糖是缺氧时细胞代谢重编程的高度特异性信号分子。因此，高果糖饮食条件下调控GLUL的机制有待深入研究。
作者介绍
黄爱龙，教授，博士生导师，重庆医科大学校长，感染性疾病分子生物学教育部重点实验室主任，长期从事感染性疾病发病机制和综合防控研究，在乙肝病毒感染及相关肝病的发病机制领域取得了多项具有较大影响力的原创成果。在领域内权威期刊Nature Medicine，Cell Metabolism，Journal of Hepatology等发表论文多篇。先后主持或牵头承担国家传染病科技重大专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金国际合作/区域联合重点项目等研究项目。
相关论文信息
论文原文刊载于Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Metabolism上，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文
▌论文标题：
High dietary fructose promotes hepatocellular carcinoma progression by enhancing O-GlcNAcylation via microbiota-derived acetate
▌论文网址：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00340-6
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.09.009
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