吕志民团队Trends in Cell Biology综述丨生物钟紊乱与肿瘤代谢的相互调控

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肿瘤细胞中的生物钟紊乱和细胞代谢异常受细胞自主调节和肿瘤微环境的双重影响。生物钟和肿瘤细胞代谢之间复杂的相互调控关系影响着肿瘤细胞中包括糖酵解、核酸合成、谷氨酰胺和蛋白质代谢、脂质代谢、线粒体代谢和氧化还原稳态等在内的多种代谢过程。更为重要的是，致癌信号能够赋予生物钟调控的核心基因发挥非经典功能，从而重塑细胞代谢，促进癌细胞增殖和肿瘤生长。这些相互交织的调节机制成为了癌细胞代谢的显着特征。近日，浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第一医院/国家基础科学中心吕志民教授团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Cell Biology发表了题为“The interplay of the circadian clock and metabolic tumorigenesis” 的综述，系统总结了肿瘤细胞中生物钟紊乱与细胞代谢相互调控促进肿瘤生长的机制，并重点评述了调控生物钟节律的核心基因通过发挥其非经典功能重塑肿瘤代谢的作用。

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生物钟是生命活动的时序控制器，维系了器官组织和细胞水平的生命活动的有序协同，并呈现明显的昼夜节律。哺乳动物的生物钟在分子水平上由延迟转录-翻译反馈回路（time-delayed transcription-translation feedback loop, TTFL）构成：在正常细胞中，白天CLOCK与BMAL1结合形成异二聚体，作为正向调控元件结合到E-BOX上，促进下游靶基因（包括Per和Cry）的转录；在晚上，PER与CRY在胞质中累积形成PER/CRY异二聚体，达到一定阈值浓度后可转移至细胞核，反向抑制CLOCK/BMAL1的活性，因此形成了昼夜节律基因转录的规律性调节。正常细胞中，代谢过程受生物钟的节律性调控；然而在肿瘤细胞中，生物钟的正常节律被打断。这种异常的生物钟与代谢之间的相互调控为肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移提供了大量的代谢物和能量支持。

▲图1. 生物钟与肿瘤代谢的综合调控

生物钟失调通过调节有氧糖酵解、谷氨酰胺和蛋白质代谢、脂质代谢、线粒体功能、氧化还原稳态和核苷酸从头合成来调节肿瘤代谢。重要的是，CLOCK 和 PER1 分别通过其非经典功能调节核苷酸合成和糖酵解（图1）。

论文作者介绍

吕志民教授团队在肿瘤代谢酶领域取得了许多开创性的研究成果，已发现多个代谢酶具有蛋白激酶活性或蛋白磷酸酶活性，同时也揭示了若干其他代谢酶和代谢物在肿瘤细胞调控中具有重要的非代谢功能，极大的丰富了业界对肿瘤代谢的认知，对靶向肿瘤代谢的药物研发具有重要的指导意义。

相关论文信息

相关研究发表在Cell Press细胞出版社

旗下期刊Trends in Cell Biology，

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▌论文标题：

The interplay of the circadian clock and metabolic tumorigenesis

▌论文网址：

https://www.cell.com/trends/cellbiol-ogy/fulltext/S0962-8924(23)00237-4

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.tcb.2023.11.004

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