武汉大学闫卫团队Trends in Genetics综述丨细胞外囊泡重塑表观遗传图谱
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武汉大学生命科学学院、泰康生命与医学研究中心、细胞稳态湖北省重点实验室的闫卫教授团队近日在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Genetics上发表了题为“Extracellular vesicles as modifiers of epigenomic profiles”的综述。论文系统地总结了细胞外囊泡（EV）与细胞表观遗传组谱间互作的最新进展，强调了表观遗传相关因子在EV的生物发生与分泌中发挥的重要作用，阐述了EV在DNA、RNA和组蛋白修饰中的功能，并讨论了EV作为诊断标志物和表观药物递送载体的临床应用。
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表观遗传学因子参与调控EV生物发生
EV是一类高度异质的膜囊泡，通过运送蛋白质、脂质、核酸以及代谢物等参与多种生物学过程的调控。根据大小和生成途径的差异，EV可以分为外泌体、微囊泡、凋亡小体和其他囊泡（例如迁移体、线粒体囊泡和RAB22A诱导的细胞外囊泡，R-EV等）。其中外泌体是由多囊泡体与质膜融合释放出的直径为40-160nm的单层囊泡，微囊泡是由细胞膜直接向外出芽而产生的。根据最新国际细胞外囊泡协会的规定，外泌体和小的微囊泡统一被称为小细胞外囊泡（sEV）。为了准确地传递信息，sEV的生物发生、货物分选以及受体细胞对sEV的吸收受到多种机制的精密调控，如组蛋白和DNA修饰，非编码RNA和蛋白质的翻译后修饰等（图1）。
▲图1.表观遗传因子和蛋白质翻译后修饰动态调控EV的生物发生
EV在表观遗传重塑中的作用
EV作为细胞间通讯的重要介质，广泛参与多种生物学过程，其中包括重塑细胞的表观遗传图谱。DNA甲基化是真核生物中常见的表观遗传修饰，也是异染色质的典型特征，由DNA甲基转移酶DNMTs以及Fe（II）和α-酮戊二酸依赖性双加氧酶家族TETs动态调节。RNA甲基化是RNA化学修饰的主要类型，由“写入者”加入修饰，“擦除者”去除修饰，“读取者”识别修饰，这些蛋白相互协调并动态调控细胞内的甲基化谱，维持细胞的正常功能。EV通过直接运输这些蛋白的mRNA或靶向这些蛋白的非编码RNA等“货物”，重塑受体细胞的甲基化模式，进而调节受体细胞复制和凋亡等重要生物过程（图2）。
▲图2. EV在DNA和RNA甲基化中的调控作用
组蛋白修饰包括组蛋白甲基化和乙酰化，主要发生在组蛋白H3或者H4的赖氨酸残基处，分别由蛋白甲基转移酶（HMT）、赖氨酸特异性去甲基化酶 （KMT）以及组蛋白乙酰转移酶（HAT）、组蛋白脱乙酰酶（HDAC）动态调节。EV递送的长链非编码RNA（lncRNA）（UFC1、LNMAT2 和 BCYRN1）可以募集HMT，以增加组蛋白甲基化。此外，EV也可通过递送miRNA和mRNA以调控组蛋白修饰的“写入者”和“擦除者”的表达，进而重塑表观遗传（图3）。
▲图3. EV在组蛋白修饰中的生物学功能
EV在疾病诊断和治疗中的应用
分泌EV的母细胞表观遗传图谱的变化会导致EV包裹货物模式的多样性。这为EV的研究和应用带来挑战的同时，也为EV应用于疾病诊断提供了机遇。对患者体液提取的EV表观货物等“指纹”的分析是疾病快速诊断的潜在策略，同时，由于EV可以穿过血脑屏障及本身具有较低的免疫原性等特征，EV常被认为是理想的表观药物递送载体。因此，利用遗传操作等改造供体细胞产生装载特定货物的工程化EV，通过递送至受体细胞并重塑其表观遗传谱，达到治疗疾病的目的（图4）。
▲图4. EV在疾病诊断和表观药物递送中的应用
未来展望
EV作为细胞间通讯的重要媒介，尤其作为表观遗传学的新兴调节剂，逐渐受到关注。越来越多的研究证明了生理和病理情况下EV和表观基因组之间的相互调节作用。未来需要全面的筛查方法，包括表观基因组分析，以挖掘参与EV分泌或摄取相关的表观因素。
递送治疗性货物以逆转受体细胞中的病理表观遗传模式可能是一种很有前途的策略。然而，仍有许多挑战有待解决。例如，工程EV递送的精确性以及在体内的保留时间有待提高。递送与表观遗传“写入者”、“擦除者”和“读取者”相关的关键酶可能是一种理想的策略。同时还需要考虑这些货物引起的副作用。EV的异质性和特异性标记物的缺乏也干扰了EV递送表观药物的应用。由于EV生物学领域正在迅速发展，用于单一EV表征的先进技术，如单一EV成像、流式细胞术、和多组学分析的快速发展可能有助于深入探究EV异质性，大大提高EV在未来临床应用中药物递送的精确性和递送效率。闫卫研究组博士研究生周海峰为该论文的第一作者，该工作得到国家自然科学基金委员会面上项目（32270827）和青年科学基金项目（82203590）的资助。
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论文作者介绍
闫卫
教授
闫卫，武汉大学生命科学学院、泰康生命医学中心教授，博士研究生导师，“武汉英才”产业领军人才创新类获得者（2021），Promega/细胞生物学会“Discover Glo Innovator”获得者（2022）。2009年本科毕业于中国海洋大学国家海洋生命科学与技术人才培养基地，2014年获得中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所博士学位，师从王恩多院士。2014-2020年先后在美国希望之城贝克曼研究所（2014-2016）及加州大学圣地亚哥分校（2016-2020）Emily Wang教授实验室从事博士后研究工作。2020年9月至今任职武汉大学生命科学学院，回国后以独立或共同通讯作者身份发表在Nature Cell Biology（2022），Nature Communications（2023），Trends in Genetics（2024），Trends in Endocrinology & Metabolism（2023），Trends in Cancer（2020）等国际一流学术期刊；担任iScience学术编辑及BMC Cancer 编委会成员，并受邀为Cell Metabolism, Signal Transduction and Targeted Therapy, SCIENCE CHINA Life Sciences等杂志审稿。
研究方向：肿瘤以及免疫细胞来源的外泌体在代谢及表观遗传层面对机体的调控；将从细胞层面，小鼠模型及病人样本，并结合单细胞测序及空间质谱学等对外泌体的功能进行系统性的研究；利用EV非编码RNA测序以及质谱等方法挖掘外泌体活性成分，筛选出参与调控肿瘤免疫等生物过程的功能性标志物，服务于肿瘤的早期诊断；并依据标志物设计出相应的小分子抑制剂或通过改造外泌体等纳米囊泡，为临床治疗提供必要的理论基础。
实验室网页：http://bio.whu.edu.cn/info/1499/9455.htm
相关论文信息
相关研究发表在Cell Press细胞出版社
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▌论文标题：
Extracellular vesicles as modifiers of epigenomic profiles
▌论文网址：
https://www.cell.com/trends/genetic-
s/abstract/S0168-9525(24)00109-4
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.tig.2024.05.005
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