Cell Metabolism：揭开肥胖与“美女病”关联的秘密 | Cell Press论文速递

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多发性硬化症（Multiple sclerosis，MS）是一种靶向中枢神经系统（CNS）白质的自身免疫疾病。该疾病多发于女性，尤其是年轻女性，因此也被称为“美女病”。

肥胖与女性自身免疫增加（包括多发性硬化症）有关，但肥胖和女性性别与自身免疫关联的潜在机制尚不清楚。

2024年8月20日，多伦多大学、俄克拉何马大学健康科学中心的研究人员合作，在 Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Metabolism上发表了题为“Obesity intensifies sex-specific interferon signaling to selectively worsen central nervous system autoimmunity in females”的研究论文。

该研究表明，肥胖强化了性别特异性干扰素信号，选择性加重了女性中枢神经系统自身免疫（例如多发性硬化症），从机制上揭示了女性肥胖是如何促进自身免疫的，提示了我们，在设计治疗多发性硬化症及其他自身免疫疾病的临床试验时，应考虑体重指数（BMI）和性别。

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多发性硬化症（MS）被认为是由自身反应性CD4⁺ T细胞活化，分化为促炎的辅助性T细胞1（Th1）和Th17细胞，并浸润中枢神经系统引起炎性脱髓鞘开始的。

在急性多发性硬化症病灶中检测到分泌干扰素IFN-γ、白介素IL-17A和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的CD4⁺和CD8⁺ T细胞，并且抑制白细胞迁移至中枢神经系统（CNS）可预防多发性硬化症发作，支持了上述理论。

实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）是一种Th1/Th17细胞介导的自身免疫疾病，由弗氏完全佐剂（CFA）中的髓磷脂抗原在啮齿类动物中诱导，能够重现多发性硬化症（MS）的许多早期致病特征。尽管在EAE中，Th17细胞在进入中枢神经系统区室方面比Th1细胞有优势，但一旦进入，Th1和Th17细胞都会产生IFN-γ和GM-CSF，从而使中枢神经系统浸润的单核细胞产生促炎信号，介导少突胶质细胞死亡。

虽然实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的免疫发病机制已经很清楚，但自身反应性CD4⁺ T细胞如何在多发性硬化症（MS）中活化仍不清楚。之前的研究显示，遗传多态性和环境因素导致了多发性硬化症（MS）的患病风险。携带MHC II类MS风险等位基因HLA-DRB1*1501的人患多发性硬化症的风险增加3倍。此外，女性更易患多发性硬化症，尤其是青春期后的年轻女性，表明女性性腺激素促进自身免疫。

此外，在过去的50年中，女性多发性硬化症的发病率有所上升，提示环境因素在疾病风险中的变化。在此期间，与多发性硬化症相关的一个因素增加了——那就是肥胖的发展。

在携带多发性硬化症相关HLA风险基因型的女性中，肥胖与多发性硬化症的相关性尤其强，这提示了肥胖和女性性别在促进多发性硬化症患者的辅助性T细胞的自身免疫方面存在交互作用，但这种关联的潜在机制尚不清楚。

在这项最新研究中，研究团队探索了肥胖对男性和女性的血清蛋白质组学特征的影响，并发现在女性中，包括Th1、IL-17和多发性硬化症（MS）信号通路在内的促炎通路的升高，这与多发性硬化症的诊断无关。

然后，研究团队在雄性和雌性小鼠中诱导了饮食诱导的肥胖（DIO），发现饮食诱导的肥胖增加了促炎髓磷脂反应性Th1细胞的扩增及其在中枢神经系统（CNS）中的蓄积，尤其是在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）雌性小鼠中。在小鼠体内的进一步研究表明，在稳定状态下，饮食诱导的肥胖仅提高了雌性小鼠的血清IFN-γ水平，这与幼稚CD4⁺ T细胞的活化标志物表达增加、STAT1表达增强和IFN-γ产生有关。

具体来说，该研究发现，在人类女性中，肥胖会选择性地诱导一种与辅助性T细胞1 （Th1）、IL-17和多发性硬化（MS）信号通路相关的血清蛋白特征。在多发性硬化症模型实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中，饮食诱导的肥胖的雌性小鼠的中枢神经系统中Th1/IL-17炎症反应上调，这与能力恶化和外周淋巴器官中髓磷脂特异性Th1细胞的增加相关。此外，在稳定状态下，饮食诱导的肥胖增加了雌性小鼠幼稚CD4⁺ T细胞的血清干扰素IFN-α水平，并增强了STAT1的表达和IFN-γ的产生。这一T细胞表型由肥胖增加驱动，并可通过卵巢切除或敲低T细胞中的I型IFN受体来阻止。

总的来说，该研究从机制上揭示了女性肥胖是如何促进自身免疫的，确定了肥胖和女性性别在增强干扰素IFN-α水平和Th1免疫方面的一种之前未知的相互作用，提示了我们在设计治疗多发性硬化症及其他自身免疫疾病的临床试验时，应考虑体重指数（BMI）和性别。

相关论文信息

论文原文刊载于Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Metabolism，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文

▌论文标题：

Obesity intensifies sex-specific interferon signaling to selectively worsen central nervous system autoimmunity in females

▌论文网址：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413124002882

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.07.017

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