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按在前几篇文章中，来自美国西北大学Feinberg医学院预防医学系的张晖教授从三个方面讨论了美国疫情会怎样，为什么，药咋整。今天，让我们扩展视野，看一下全球疫情传播与发展的情况。
导读1、能够感染人类的冠状病毒有七种，包括SARS和中东呼吸综合征病毒，但是迄今为止人类还没有研发成功过任何冠状病毒的疫苗。
2、美国CDC最新估计新冠病毒R0高达5.7，传播能力超越天花等人类历史上绝大多数病毒。以其如此强大的传播能力，如果疫苗研发不出来并且病毒不自己消失，可能只能导向一个结果，就是全球大部分人几年内被新冠病毒撸一遍。笔者朋友圈内同专业的美国同行大都持此观点。
3、某些国家或地区一旦完成群体免疫的过程，其国民出入世界各国就犹如有了护身符，反而可能在全球疫情浪潮中大大增加他们的竞争力。这可能是各国政治决策者应该注意的。
传染病的传播离不开三要素，一传染源，二传染途径，三易感人群。各国面对疫情也对不同的要素采取了的措施：金委员长干净利索地解决了第一要素，教科书级的霹雳手段和菩萨心肠；我们国家依靠强大的社会组织能力搞定第二要素，已经取得了很大的成功；欧美诸国羞羞答答，主动或被动地不断缩减第三要素，也就是网上热议的所谓“群体免疫”的可能性。
譬如波士顿最近在一个叫Boston’s Pine Street Inn的旅馆里临时收留的所有397名流浪人员进行了一次检测，发现其中146名已经被感染但是都没有症状 (注1)。虽然这远远不能代表美国普遍人群，但是在这一特定人群里面高达37%的感染并无症状比例还是让笔者感到吃惊。
目前全球来看，不同国家的抗疫方式和效果明显不同，原因何在？笔者看来，大概可以分为三点，三点之间也相互关联。
东西方的不同更像是孔门弟子和耶稣信徒的对决：东方是在人群中严防死守，以在人群中消灭病毒为目标，我国率领东方诸国大都取得了很大的成功；而西方欧美国家在错失开始的黄金遏制时间以后，以在人群中控制病毒为目标，就是我们第一篇文章里面提到的压平曲线，不要让峰值击穿医疗容量。有趣的是东方文化浸淫人群在西方社会中的疫情表现，据人民网报道，意大利普拉托的最大华人社区做到了数万人零感染（注2），让我们很难不为东方文化感到自豪。17年前遭受SARS重创的地区，因为对此类瘟疫的群体记忆仍然深刻，这次表现良好；相比之下西方国家的上一次重创还是一百年前的西班牙流感，已经基本淡出了目前社会群体的记忆。下图是到目前为止德国各州的平均感染比例分布地图(注3)，可以看到其分界线和分别代表社会主义与资本主义的原东、西德分界线几乎一致。越南兼具三个特征，到目前为止其抗疫也堪称典范。
和前三篇文章的套路一样，除了讨论原因，我们也可以试着初步讨论一下世界各国疫情的出路与展望。鉴于我国已经取得巨大成功，未来情况也已经有汗牛充栋的帖子在讨论，我们下面的讨论除非特别说明之处，内容仅包括我国之外的世界各国。至于全球疫情的出路，笔者认为取决于两点，人类的能力与运气，细节如下图所示。
人类的能力，无非是对于患病者强化治疗，普通人降低感染。强化治疗，一方面要保证充足的医疗容量，防止医疗挤兑的发生，这是我们第一篇文章里面谈到的内容；另一方面要积极研发合适的药物，这是我们第三篇文章里面的内容。关于美国的疫情这段时间的发展，基本符合了我们第一篇文章里面的预测。美国在感染数量继续巨量增加的同时，抗疫目标是压平曲线，不突破医疗容量。根据我们所介绍的一亩三分地网站的数据，在疫情最严重的纽约州可以使用的31,631张病床中，目前只有17,156张被使用，而且病床占用比这几天开始稳定下降。全美各地前一段时间搭建了很多临时医院，现在发现用到的不多，个别地方甚至开始拆除。所以大家在新闻里可以看到美国这几天在火热地讨论复工复产，佛州、德州等地有些公共设施已经重开，德州州长昨天也宣布大约7～10天后很多地方就要大规模重新开门(注4)。以在人群中消灭病毒为目标的东方防疫政策下，会觉得这是不可思议的举动。但是如果您读了我们的第一篇文章，假设抗疫方式是控制人群中“现存确诊数量”不击穿医疗容量，也就不难理解了。
本文开头提到了传染病传播的三要素，传染源、传染途径、易感人群。传染源如果能够有效隔离，就控制了疫情的传播。如果以人群中消灭病毒为目标，志在隔离所有传染源，方舱医院是很好的方式；而以人群中控制病毒为目标，旨在限制传染源，就成了欧美国家普遍采取的居家令和有序开放。但是新冠病毒十分狡猾，有大比例的被感染者没有出现任何症状而具有传播能力，这样即使找到了并隔绝了所有的有症状感染者，病毒仍然可以在人群中不断地传播。所以科学地了解新冠病毒在人群中的传播特点对于我们殊为重要。为了获取这样的信息，科学家需要建立一个国家或地区的队列研究（也就是我们第三篇文章中说的循证医学II级证据），从该队列所有人口中随机抽样并广泛测量。这样国家或地区应该大致符合几个条件：（1）人口较少，几十万到两百万以内，但不能太小，几千人的太平洋岛国样本量太小；（3）经济条件较好，可以承担这样的花费，也有比较好的公共卫生体系，便于得到比较可靠的数据。这样想来，沿着海岸线寻找，关岛，文莱，中国澳门，冰岛都是比较好的选择。笔者三月份提出这一观点的时候还没有找到类似的数据资料，幸运的是三天前《新英格兰医学杂志》发表了正是作者想要看到的文章(注5)。研究者测试了冰岛22,279名国民，大约占其人口的6%，发现在病例直接接触者人群中，已经有超过15%的人被感染，普通人群中大约1%的人已经被感染。另外更早的冰岛数据报道表明感染者中大约有一半没有症状(注6)，这个结论和三月份英国《自然》杂志发表的60%无症状感染者的比例接近。北京时间4月18日，《麻省理工科技评论》报道了斯坦福大学JohnIoannidis进行的抗体检测的结果(注7)，显示加州SantaClara郡已经有大约2.5-4.2%的人被感染，是确诊人数的50倍以上，有可能新冠死亡率仅有大约0.2%，和流感其实差别不大。也就是说绝大多数感染者是没有症状的，这个和本文开头时介绍的波士顿流量者的测试结果吻合。庞大的无症状感染者会给通过控制感染源来防疫带来极大的挑战。而从全球角度来看，只要还有一个国家疫情尚未结束，对于整个人类世界来说传染源就仍然存在，所以笔者同意张文宏教授的说法，疫情结束日期应该以最后一个国家为准。传染途径的阻断需要我们切实的改变生活方式，也就是“家里蹲”。短时间这可能比较容易做到，长时间的话，其对经济的负面影响和引发的次生灾难可能会远远大于新冠带来的病痛与死亡。那新冠疫情会持续多久呢？没有人知道。但是我们可以看历史上类似疫情的发展趋势，这个图片里不管是一百年前英国关于“西班牙流感”的统计资料，还是十年前泰国对于H1N1的统计资料，都显示了跨越两年的三波疫情，而我们现在处于新冠的第一波。笔者对于大家能够长久地蹲在家里不太乐观，美国实施居家令才一个月，这几天就爆发了大量反对此令的社会运动 (注8)，要这样坚持一两年太难了。易感人群就是体内尚没有获得新冠病毒抗体的人群。那一个人怎么样获得新冠病毒的抗体呢？
坏消息是这只有一个办法，就是被新冠病毒感染。好消息是既可以被活蹦乱跳的新冠病毒感染，也可以被拔光牙齿的或者缺胳膊断腿的新冠病毒感染，后者就是万众期盼的新冠疫苗。不管是哪种方式，当人群中大部分人体内有了抗体，易感者就只是零星分布在人群中间，病毒的传播就很容易被其它人来免疫隔断，这就是所谓的群体免疫。请注意群体免疫不一定是要大部分人感染活蹦乱跳的病毒，广泛接种疫苗也可以达到群体免疫。“那到底什么时候能够有成功的新冠疫苗啊？”好问题，但是笔者能够告诉大家的答案是：“不知道”。而且笔者觉得这个问题有点贪婪，目前阶段更合适的问题是，“人类到底有没有能力研发成功新冠疫苗？”，而笔者的答案依然是：“不知道”。而且可以告诉大家，能够感染人类的冠状病毒有七种，包括SARS和中东呼吸综合征病毒，但是迄今为止人类还没有研发成功过任何冠状病毒的疫苗。新冠病毒是高度糖基化的颗粒，其结构非常类似于当年的SARS病毒(注9)。下图显示的绿色为新冠的糖基化位点，至少66个；蓝色为SARS糖基化位点，有69个，其中54个与新冠病毒一致。成功的疫苗需要病毒有一个稳定的外部形态，做为免疫系统特异性识别的靶点，比如某个特定区域稳定的蛋白分子三维结构。然而众多的糖基化位点就像是隐藏在山野里的士兵给自己插满了各种树枝来隐蔽自己。你既看不清他与众不同的脸，也揪不住他的胳膊，怎么在漫山遍野中准确地找到他呢？所以牛津大学糖生物学研究所Raymond Dwek教授认为，新冠病毒的高度糖基化现象是疫苗研发困难的重要原因。比如非常相似的SARS病毒，17年了人类也没有开发出疫苗。另一个糖基化位点较多的病毒是艾滋病病毒HIV（20～30个糖基化位点），将近四十年来有没有开发出疫苗，而新冠病毒上文提到的糖基化位点数量至少是HIV病毒的2倍…
当然还要给大家留一些希望，HIV疫苗的难度并不仅仅因为是糖基化位点，也和它的突变频率非常高有关系。而且生物科技在过去这些年里面突飞猛进，远远不是17年前SARS流行的时候可以比较的。所以大家可以看到新闻中全世界已经有几十种疫苗开始上马I期临床试验，根据我们第三篇文章中介绍的内容，只要有一种疫苗能够顺利走完III期临床试验，就可以挽救世界人民于水火之中。在疫苗成功之前，如果某地人群中大部分人实际感染了新冠病毒，同样可以达到群体免疫。波士顿北郊的Chelsea镇此次疫情较为严重，全部35,177名居民中已经有712名被确诊，大约2%，其中39名死亡。而今日哈佛大学麻省总医院在该镇街头随机招募了200名看起来健康的志愿者，抗体检测已经有64人呈阳性结果，高达32% (注10)，和本文开始提到的波士顿旅馆里面流浪者的调查结果类似。这样估算新冠死亡率为0.35%，和上文提到的斯坦福在加州Santa Clara郡调查结果非常接近。瑞典一直坚持佛性抗疫，今天彭博社报道其感染曲线与死亡曲线已经趋于稳定，该国相关专家认为这个方式对待新冠疫情也是有效的 (注11)。
随着人群中感染比例的上升，免疫隔离的作用会越来越强，不断降低病毒的传播速度。当人群中大比例的人被感染，比如50%，免疫隔离就会非常强，病毒传播速度显著降低。如果大众选择恢复正常生活，也有可能会最小化次生灾难和对经济的影响。
但是同时要考虑一种坏的可能，就是如果新冠病毒突变特别活跃，频率很高，即使我们体内有了抗体，等新冠回头再来的时候却又变了一副模样，咱们抗体不认识人家了。万一那样的话，不管是通过疫苗还是瑞典式大部分人被感染所形成的群体免疫，有可能统统无效……病毒会不会突然消失，或者突变的人畜无害，长期共存？后者显然非常符合人类和病毒的共同利益，双方携手打造命运共同体，共赴美好的明天，想想就很浪漫。但是除非大家能够找到个中间人把咱们的一番好意告诉病毒，还是请允许笔者省略这部分的详细分析吧……那万一人类的运气不灵，能力不逮，新冠病毒并不奇迹般从人类世界消失，而我们一是无发彻底隔离感染源，二是无法切断传染途径，三也搞不成疫苗，那会怎么样？美国CDC最新估计新冠病毒R0高达5.7，传播能力超越天花等人类历史上绝大多数病毒 (注12)，所以以其如此强大的传播能力，在上述运气和能力都不灵的情况下，这可能只能导向一个结果，就是全球大部分人几年内被新冠病毒撸一遍。笔者朋友圈内同专业的美国同行大都持此观点，比如哈佛大学公共卫生学院的Marc Lipsitch教授在二月份，美国疫情还没有爆发的时候，就认为当时全球正处于 COVID-19 病毒大流行的早期阶段，在国际上广泛传播将只是时间问题。即便那样，笔者对未来疫情也不是十分的悲观。笔者论述的人类能力包括“降低感染”和“强化治疗”，即使搞不定传染三要素，治疗方法却有可能会在短时间内突飞猛进，北京时间4月17日芝加哥大学报道了瑞德西韦非常令人鼓舞的初步统计结果。而根据前面提到的加州Santa Clara郡最新的调查结果，感染新冠病毒后的致死率也可能真的只有0.2%左右，也许特朗普的大号流感论真的没说错。笔者认为，现在大家应该关心那些人口众多而贫困的地区，比如印度，孟加拉等地。这些地方，既可能考虑对准传染三要素积极抗疫，也有可能会直接往地下一躺，放弃抵抗，取决于决策者预估哪个对他们更加有利。如果前者实施难度过大，他们也有可能，或者不得不考虑即使70%的民众感染乘以2%的死亡率（医疗条件不足和人口的年轻因素相抵消，暂且这样估计），结果是1.5%的人口死亡。而每年其自然人口死亡率也是1.5%左右，如果疫情持续两年传遍70%的人口，结果可能会是两年死去平时三年死去的人口，以后年份因为国民中老年人的比例下降，死亡率补偿性降低。而他们一旦完成群体免疫的过程，其国民出入世界各国犹如有了护身符，可能在全球疫情浪潮中反而大大增加他们的竞争力。这可能是各国政治决策者应该注意的，如果其它国家实现了群体免疫，在全球疫情的新条件下如何继续保持自己国家国民的竞争力。最后，祝世界人民好运吧！夜深了，只能写到这儿了……
作者的话
上海的同行邀请我为“海上柳叶刀”写一篇关于循证医学的科普文章，并提到了这是非常具有影响力的上海医疗公众号，严谨而科学。我曾经在上海求学三年，极为喜欢这个城市，自是非常高兴地接受了邀请。循证医学少不了背后的统计学，我从事生物统计科研工作多年，在前一段国内疫情高峰的时期，做了一些统计建模预测拐点的工作，现在被困在芝加哥的一个公寓里，也自然非常关心最近美国的疫情。所以便有了这篇不伦不类，从循证医学开头，随意写写一些个人的想法，缺乏一个中心点的文章，望读者海涵。如果读者们感兴趣，我将来可以考虑写一个循证医学，流行病学，和生物统计学的系列，补上欠大家的科普。【资料来源】——
[1]https://www.masslive.com/coronavirus/2020/04/coronavirus-spread-testing-shows-stunning-asymptomatic-covid-19-rate-at-boston-homeless-shelter.html
[2]http://world.people.com.cn/n1/2020/0416/c1002-31676228.html
[3]https://www.google.com/covid19-map/
[4]https://www.texastribune.org/2020/04/17/texas-reopening-greg-abbott-coronavirus/
[5]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2006100
[6]https://www.dailysabah.com/world/europe/icelands-mass-testing-shows-half-of-covid-19-carriers-have-no-symptoms
[7]https://www.technologyreview.com/2020/04/17/1000113/up-to-4-of-silicon-valley-already-infected-with-coronavirus/
[8]https://www.usnews.com/news/national-news/articles/2020-04-16/protesters-rally-against-stay-at-home-orders
[9]https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/22221751.2020.1739565
[10]https://www.foxnews.com/science/third-blood-samples-massachusetts-study-coronavirus
[11]https://www.bloomberg.com/news/articles/2020-04-19/sweden-says-controversial-covid-19-strategy-is-proving-effective
[12]https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/26/7/20-0282_article
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