羟氯喹是"美版"双黄连？循证医学怎么说？【海外飞鸿之三】

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【刀先生按】美国目前正在运行新的瑞德西韦的临床试验，由有着“美版钟南山”之称的安东尼·福奇(AnthonyS.Fauci)博士的部门主持。现代医学认为，临床决策必须建立在当前最佳证据的基础上，到底哪些是有用的，如何评判有用，需要请循证医学来理一理，让科学回归科学，上帝归上帝。以下为张晖教授正文。

开门见山，我们先来扯一扯循证医学。

定义与简介

循证医学（英语：Evidence-based medicine，缩写为 EBM）也称为实证医学，是一种医学科研的方法学，强调通过比较完善地设计医学科研项目，有效地监督其执行过程，运用合适的科学分析方法，以得到尽量可靠的结论，使将来的临床决策最佳化。

它有两个主要分支：时序上，首先是指“在发布临床诊疗指引和其他族群层次政策时，坚持对有效性证据进行明确评估”。第二是“将流行病学方法导入医学教育和个别患者层面的决策”。

所以，循证医学做为一种方法学，是由流行病学、生物统计学（该文作者的专业）、卫生经济学、计算机科学等集合的基础上，又由此衍生出了新的方法。

相比于现代医学的其它分支，循证医学非常年轻，诞生的时间可能晚于大部分医务人员的印象。从上个世纪六十年代开始，越来越多的临床科学家开始注意到传统医疗决策中的诸多问题。比如临床研究的先贤们开始发表著作讨论不同医生对于病情几乎一样的病人，经常做出不同的决策并给予不同的治疗方式（1967，Alvan Feinstein；1972，Archie Cochrane；1973，John Wennberg；1980，David M. Eddy）。由此催生了David Sackett在八十年代首先建议医生根据临床流行病学来进行决策，并最终导致了加拿大著名学府麦克马斯特大学的一帮家伙们于1992年在美国医学学会会刊JAMA上发表文章，正式提出了循证医学，进行了定义并指明了方向。

硬核是一个“=”

有人说，循证医学是现代医学的一个里程碑，标志着临床决策从经验走向理性。这句话听起来比较抽象，可以打这样一个比喻：我们中国从古至今都名医辈出，从古代的扁鹊华陀张仲景孙思邈李时珍，到现在的甲乙丙丁戊（你说我放谁的名字好呢？算了，把你自己心里的甲乙丙丁戊代入吧）。大家不难发现，没有一位名医是非常年轻的，四十岁以内的都很罕见。那为什么呢？

以笔者看来，所谓名医，就是要临床决策的时候提供当前情况下正确率高于其他医生的结论，那要成为名医需要两个必要但不充分的条件，一是大量的临床经验的积累，二是善于归纳总结的头脑和行动。

但是，个人的经验和总结归纳能力毕竟是非常有限的，在大数据时代，在我们这些生物统计学家的帮助下，我们可以怎么帮大家进行最佳的临床决策呢？那就是科学地设计临床研究并执行，然后采用合适的统计模型来归纳总计得出结论。

我们刚才说循证医学标志着临床决策从经验走向理性，也有人说“名医=临床大数据+生物统计”，那我认为循证医学就可以比喻为这个“=”，比较以前通过归纳总结经验造就名医的模式，变成现在科学设计临床试验并产生数据，并用现代的统计模型来分析，得到现有条件下最为可靠的临床结论。

具体咋整？

简明扼要的来说，循证医学有五个步骤：

1.将不确定性转化成一个可回答的问题，包括批判性审问，研究设计和证据强度

2.系统性检索现有的最佳证据

3.严格评读证据的内部效度，并可分解为

(1)因选择偏误，信息偏误和干扰因素而产生的系统性误差

(2)诊断和治疗的定量结果

(3)效应值及其精确度

(4)结果的临床重要性

(5)外部效度或可推广性

4.应用结果在临床诊疗中

5.成效评估

做为一篇关于循证医学的科普文，笔者不得不把上面的条条框框列上去，但是这些听起来太抽象，不为人民群众所喜闻乐见，倒不如总结为一句话：证据应根据实验设计的严谨程度分类，再由证据强度决定建议强度。

循证等级

听了上面最后一句话，聪明人可能马上会问：“啥是证据强度啊？我二大爷的小舅子的初中同桌，得了癌症，找到了电线杆子上面说的祖传‘老军医’，吃了三个月的黄丸子好了，老省钱啦！这算不算证据？强不强？”

不知道对于这个问题，广大医生们怎么看。但是笔者的答案可能和很多人不一样。因为以笔者看来，只要该事件属实，这算证据，属于III级证据。那临床医学的证据在循证医学那儿是怎么分级的呢？

参见上图，I级是干预性研究，属于最高等级的证据；II-IV级属于临床观察性研究，程度依次减弱；V级是非临床证据，程度最弱，比如1月31日晚爆出的双黄连治疗新冠事件。上面提到的“老军医”的例子便属于病例报道，算III级证据，远远高于1月31日双黄连治疗新冠肺炎所出示的证据等级（笔者为中科院上海分院毕业生，可以批评自己母校吧）。

那“老军医”的黄丸子价格便宜，疗效奇佳，我们是不是就应该火速推广呢？还是不行，因为这是一个单一的病例报道，虽然超过双黄连，离I级证据还差的远。

很多朋友肯定会问，那I级证据到底长啥样？

临床研究的目前皇冠——RCT

I级证据也就是目前临床医学研究者公认的最高境界，随机对照试验，英文叫 Randomized Controlled Trial。

RCT有三个金标准，一，随机；二，对照；三，双盲。

二月份国内疫情严重的时候，我们上百个临床试验一哄而上，但是大多数最后都会偃旗息鼓，估计其中一个原因是能够同时设计了这三个标准太少了。

话说回来，其实很多美帝的临床试验也达不到这三个标准。笔者除了在预防医学系任教以外，也在癌症中心和老年痴呆症中心兼任教授。

人家为什么要花大笔的银子聘笔者兼任教职？就是让笔者负责他们所有临床试验的设计，并负责其试验结果的统计建模分析（感谢团队里的小伙伴们，其实活都是她们干的）。

但是多年来，笔者设计的逾百个临床试验项目中，能够达到这三个标准的并不多。因为临床试验也有不同的步骤，也称为分期，而RCT只是其中的一步。

关于临床试验的分期

不管是祖传老军医的黄丸子还是双黄连，要想得到国家监管部门的批准，一般都需要从下面图里的一步一步迈过去。

简单来说，I期是测试不同剂量下的毒性，找到最大耐受剂量；II期是小规模验证有效性；III期是大规模验证，一般III期就是我们上面说的RCT。

I/II/III期的成功率大约分别是70%，33%，27%左右，任何一步迈不过去，就意味着夭折。

从平均概率来讲，大约有6%的进入I期临床试验的药物会最后成功完成III期，获批上市。批准上市也不是终结——最后还要接受IV期的更大人群使用时的政府监督。

比如美国食药总局在过去大约半个世纪的时间内，一共撤销了176个已经通过III期并上市的药物的上市许可。

重点来了！

最后，我们再来讲一讲目前比较热门的几项临床试验。

很多朋友可能并不知道，美国也有祖传“老军医”的黄丸子和双黄连。因为人性都是相通的，美国人也都是一个鼻子两只眼，现在又碰到一个特没谱总统，也少不了类似的情况。

大家还记得吗，前段时间特没谱总统发推，并在记者招待会上隆重介绍他刚刚找到的所谓one of the biggest game changers，纷乐（硫酸羟氯喹）和阿奇霉素联合用药治疗新冠肺炎。习惯于每天在招待会上和他吵架的记者也懒得吵了，直接要求在场的“美版钟南山”福奇出来说话。结果福奇直接当面打了总统的脸，简单明了地表示“The information that you’re referring to specifically is anecdotal. It was not done in a controlled clinical trial, so you really can’t make any definitive statement about it.”

福奇的意思是：总统说的不靠谱，RCT还没有做，甭信他的。

做为一名科学家，笔者也非常同意福奇的说法，没有否定这两个药的可能，但也没有肯定，一切要以循证医学I级证据出来才能做出科学判断。

至于纷乐对冠状病毒的疗效，Kerstin Frie和Kome Gbinigie前几天总经了一些它在体外实验抑制冠状病毒的科学研究，这些属于V级循证医学证据。科学家们也探寻了其多种可能的作用机制，比如下图——

解释一下， 冠状病毒进入细胞内之后，要依靠我们体内的一种生物酶来融化包裹它的膜，这样它可以解体释放其RNA并利用我们细胞里面的合成工厂来大量复制它自己。而有科学家认为纷乐可以抑制这种酶的作用使得病毒不能从膜中被释放出来，从而抑制其复制。

这些体外实验，等同于1月31日双黄连在体外细胞实验抑制新冠的循证医学证据等级，是V级。

另外，法国马赛大学医院研究所教授迪迪埃·拉乌尔特也公布了如下图所示的临床科研结果——

结论是纷乐和阿奇霉素联合用药组的病人在五天之后已经检测不到体内的新冠病毒。但鉴于联合用药组只有6个病人，另外两个对照组也分别只有14和16个病人。所以，这项试验只能归类为病例报道，和祖传“老军医”的黄丸子一样属于循证医学III级证据（现在这级证据双黄连是不是也有了？），或者充其量拔高到II级，离I级的RCT还差得远。

欣慰的是，关于这两个药的RCT已经开展，希望能够有好的结果。

作者的话
上海的同行邀请我为“海上柳叶刀”写一篇关于循证医学的科普文章，并提到了这是非常具有影响力的上海医疗公众号，严谨而科学。我曾经在上海求学三年，极为喜欢这个城市，自是非常高兴地接受了邀请。循证医学少不了背后的统计学，我从事生物统计科研工作多年，在前一段国内疫情高峰的时期，做了一些统计建模预测拐点的工作，现在被困在芝加哥的一个公寓里，也自然非常关心最近美国的疫情。所以便有了这篇不伦不类，从循证医学开头，随意写写一些个人的想法，缺乏一个中心点的文章，望读者海涵。如果读者们感兴趣，我将来可以考虑写一个循证医学，流行病学，和生物统计学的系列，补上欠大家的科普。

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参考资料：

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