产业观察 | 免疫细胞治疗技术的“昨天、今天、明天”
抗肿瘤药物一直是戳疼国民神经的一根刺。自从免疫细胞治疗技术问世以来，我们看到了治疗肿瘤癌症的新希望。虽然也经历过像“魏则西事件”带来的曲折和跌宕，但是随着这项技术的持续“高光”发展，以及产学研政商各界对其的大力关注，免疫细胞治疗技术势必会成为未来一颗耀眼的“明星”。本期文章将目光锁定这一医药行业新技术，带您走进免疫细胞治疗技术的“昨天，今天，明天”。
两类新药的故事
2012年4月，美国年轻的女孩Emily在经历过急性淋巴性白血病两次复发后，命悬一线。但她的父母并没有放弃，他们找到了费城儿童医院，加入了诺华公司一个I期临床项目（CTL019）。Emily在治疗过程曾重度昏迷在重症监护室里熬过了两周，当时医生们已经觉得Emily不可能活下来了，直到有一天Emily体内的IL-6蛋白激增，这表明她的免疫系统正在不断攻击自身。几小时后Emily的情况立即变好。第二天她醒过来时正好是七岁生日。通过检测结果显示，她体内的癌细胞完全消失了。
三年后Emily 10岁的时候，她已摇身一变成了美国社交圈的“名媛”，被奥巴马在白宫接见，与Lady Gaga共舞。因此Emily成为第一个细胞免疫疗法治愈的儿童白血病患儿。这种疗法正是后来进入世人眼球的CAR-T免疫细胞疗法。现如今已有两个CAR-T免疫疗法获批上市，分别是2017年8月获FDA批准诺华的Kymriah，用于治疗儿童和年轻成人复发或难治性急性淋巴细胞白血病的患者，以及2017年10月获FDA批准Kite的Yescarta，用于治疗特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。
图1 美国上市的CAR-T免疫细胞治疗的治疗费用
资料来源：Novartis、Kite公司官网、网络等，华夏幸福产业研究院整理
2018年6月15日，国家药品监督管理局批准纳武利尤单抗注射液Opdivo（俗称“O药”）进口注册申请，标志“O药”正式进入中国市场。Opdivo药物主要用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展，或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
7月25日，随着默沙东Keytruda帕博利珠单抗（俗称“K药”）获批，第2个PD-1/PD-L1单抗类药物登陆中国。Keytruda药物主要用于一线治疗后疾病发生进展的局部晚期或转移性黑色素瘤。
8月28日，国内首个免疫治疗药物“O药”正式在50多个城市开售，从获批到开售仅2个半月，“O药”便完成药检商业供货，成为首个临床上“看得见、摸得着”的PD-1/PD-L1免疫治疗药物（表1）。
9月19日，默沙东公布了国内第二个免疫治疗药物“K药”中国区售价和患者援助，零售价为17918元/100mg，为美国的54%；对于低收入患者，赠药政策为3+3（买3个疗程送3个疗程），实际花费仅为美国的27%；对于低保患者可以免费使用24个月。
表1 Opdivo药物国内外售价和治疗费用
数据来源：百时美施贵宝公司官网，华夏幸福产业研究院整理
目前PD-1/PD-L1类药物已被批准用于治疗十多个适应症，同步其他适应症的治疗验证也正在开展过程中。那么PD-1/L1单抗免疫药物和CAR-T免疫疗法具体技术源头是什么？具体作用原理是什么？目前在中国的研发和市场具体情况又如何？让我们深度解析一下免疫细胞治疗技术。
一
免疫细胞治疗技术的概念
免疫细胞治疗技术是通过调控人体免疫T细胞 (占淋巴细胞总量80-90%) 对肿瘤细胞进行精准的免疫应答来实现抗肿瘤作用的一种治疗技术。主要分为四大类（图2），其中包含免疫检测点单抗药和过继细胞免疫疗法。免疫检测点单抗药是一种解除免疫抑制、激活免疫应答的治疗性药物（前文中的PD-1/PD-L1单抗药物）。过继细胞免疫疗法是通过提取患者免疫细胞、体外扩增并进行重编程处理再回输体内以提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答（前文中的CAR-T免疫治疗）。近一个月以来进入中国市场的“O药”和“K药”均属于免疫检测点单抗药物，将儿童白血病患儿Emily成功治愈的CAR-T疗法便属于过继细胞免疫疗法。
图2 免疫细胞治疗技术的分类
资料来源：华夏幸福产业研究院整理
二
免疫细胞治疗技术原理
以PD-1/PD-L1抗体药物和CAR-T细胞治疗技术为例，其作用原理如图3和图4所示。
（1）人体的免疫T细胞通过识别肿瘤细胞表面抗原MHC，识别肿瘤细胞刺激T细胞活化；
（2）活化的T细胞合成细胞分裂素；
（3）长时间处于活化状态的T细胞产生PD-1，同期细胞分裂素诱导肿瘤细胞产生PD-L1；
（4）当PD-1和PD-L1结合T细胞的活化被抑制，肿瘤细胞持续存活；
（5）当PD-1抗体存在时，上述免疫抑制效果被解除，免疫T细胞处于活化状态，可持续杀死肿瘤细胞。
图3 免疫检测体单抗药物PD-1PD-L1的作用原理
资料来源：华夏幸福产业研究院整理
CAR-T细胞治疗技术的关键是修饰扩增后的CAR-T细胞。CAR-T细胞是嵌合抗原受体T细胞，体外的基因修饰环节是CAR-T的核心。CAR结构促使T细胞越过MHC提呈机制直接识别肿瘤细胞，同时获得共刺激信号被一键激活。由于CAR-T细胞中加入促进T细胞增殖与活化的基因序列，能保证T细胞进入体内后还可以增殖，可以长期在体内存活，使患者具有长期的免疫功能。
图4 过继细胞免疫疗法CAR-T的作用原理
资料来源：华夏幸福产业研究院整理
三
免疫细胞治疗技术的演进
免疫检测体单抗是目前抗肿瘤创新药最热门的靶点。目前全球市场已有6款免疫检测体抑制剂药品获批上市，涵盖靶点包括CTLA-4、PD-1和PD-L1。具体品种包括百时美施贵宝的Yervoy（抗CTLA-4单抗Ipilimumab，2011年获批）和Opdivo（抗PD-1单抗Nivolumab，2014年获批）、默沙东的Keytruda（抗PD-1单抗Pembrolizumab，2014年获批）、罗氏的Tecentriq（抗PD-L1单抗Atezolizumab，2016年获批）、阿斯利康/新基的Imfinzi（抗PD-L1单抗Duravulumab，2017年获批）、辉瑞/默克的Bavencio（抗PD-L1单抗Avelumab，2017年获批）。
据相关数据显示，最受关注的是PD-1/PD-L1单抗，全球共有约160个品种在研、涉及1502项临床试验、其中1105个组合疗法。免疫检查体抑制剂临床适应症不断增加，抗PD-1单抗获批适应症最多（图5）。图6整理了过继细胞免疫治疗发展历史大事件。
图5 免疫检测体单抗药物的演进历程
资料来源：华夏幸福产业研究院整理
图6 过继细胞免疫疗法的演进历程
资料来源：华夏幸福产业研究院整理
四
免疫细胞治疗技术的发展评判
目前肿瘤免疫治疗具有多种传统肿瘤治疗手段（外科治疗、化学治疗、放射治疗、靶向治疗）不具备的优点。相较于常用的化疗药物和靶向药物，免疫治疗具备反应快、效果明显、副作用小的核心对比优势（图7）。
图7：肿瘤治疗的优缺点和竞争优势
资料来源：华夏幸福产业研究院整理
多种临床数据显示免疫治疗技术在肿瘤的治疗效果上相对于传统治疗来比均具有巨大优势，图8中显示了免疫治疗联合用药与传统药物对晚期黑色素瘤存活率的影响的数据，可以看出使用了免疫治疗的存活率远远大于普通治疗，其中1年存活率由17.6%提升到了94%，2年存活率由5.9%提升到了88%，免疫治疗与传统治疗联合治疗能够大幅提高肿瘤患者的存活率（图8）。
另一数据显示抗PD-1单抗等免疫检查点抑制剂获批上市以来，收入呈现快速增长的态势，2017年抗PD-1单抗Opdivo实现收入49.48亿美元，PD-1 抑制剂Keytruda 实现收入38.09 亿美元，同比分别增长31%和172%，销售额的快速增长也直接应证了市场对免疫检测体单抗药物认可度（图8）。
图8：免疫细胞治疗技术的优势评判
资料来源：CNKI，ASCO，火石创造，华夏幸福产业研究院整理
免疫细胞治疗技术的快速发展离不开技术的持续创新，具体分析以下技术创新的五大要素数据，即：
（1）文献和专利数据；
（2）国内外申报临床数据；
（3）国内外国家政策梳理数据；
（4）市场规模数据；
（5）市场投融资数据；
均可以得出免疫细胞治疗技术目前正处于飞快发展阶段。对其中要素之一的公开文献和专利数据分析由图9可以看出，从2008年开始，PD-1和CAR-T两项典型代表的公开文献和专利申请呈现指数型增长模式，同时在国内相关政策（表2）的持续支撑下，相关产业快速的增长便成为水到渠成的结果。
图9：免疫细胞治疗技术全球文献和专利公开数据
数据来源：Web of Science，IncoPat，华夏幸福产业研究院整理
表2 国内免疫细胞治疗技术的政策梳理
资料来源：华夏幸福产业研究院整理
根据最新数据显示，全球肿瘤治疗的市场有望在2020年高达1780亿美元，年增复合增长率保持在10%左右；而其中的肿瘤免疫治疗的市场规模有望在2020年达到1053亿美元，年增复合增长率持续保持14%左右，高于全球肿瘤治疗市场的增速。
对于中国市场来说，中国抗肿瘤治疗市场2017年已达1270亿元，从2008年到2017年期间复合增长率高达17.4%，据预测肿瘤免疫细胞治疗的市场规模于2018年有望达400亿元左右，在未来三到五年年增复合增长率有望达到30%以上，远超抗肿瘤市场的增长速率的17%，可以期待未来五到十年免疫细胞治疗有望占据抗肿瘤市场较大份额。
图10：肿瘤治疗市场规模发展趋势
数据来源：IMS，火石创造，华夏幸福产业研究院整理
五
免疫细胞治疗产业的发展现状
随着中国肿瘤免疫市场规模的加速上升，国内免疫细胞治疗企业近十多年也进入高速发展时期，由2000年的6家累计增长到2017年的92家，特别在近三到五年增长速率持续上升（图11）。可以预见未来十年国内布局肿瘤免疫疗法研发的创新型企业增长趋缓会持续走高，企业间的竞争也将极具加大。
图11：中国肿瘤免疫疗法研发企业累计数量
数据来源：火石创造，华夏幸福产业研究院整理
其中过继细胞免疫疗法的研发企业由于国外仅有两家企业产品上市，因此在国内市场这种技术的研发产业化扩张速度最快最多（图11）；免疫检测点单抗研发企业相对缓慢与2011年国外市场已有产品上市及其所占领的全球市场份额有所关联，特别是在两种单抗药物O药和K药陆续进入中国市场之后，也加剧了国内各大在研企业的竞争。表3和表4整理了已在国内申报上市或者临床的免疫细胞治疗技术的研发企业。
表3 已在国内申报上市的PD-1企业信息列表
资料来源：华夏幸福产业研究院整理
表4 已在国内外申报上市临床的CAR-T企业列表
资料来源：华夏幸福产业研究院整理
六
免疫细胞治疗技术的未来展望
全新技术的发展面临诸多困难，诸如以下技术性问题都是阻挡这项技术发展的一座座大山：
（1）如何临床试验前对药物药效进行评价？
（2）如何寻找合适的生物标志物？
（3）如何更加合理地设计临床试验证明其单药的有效性？
但是以上种种技术困境并不影响免疫细胞治疗技术未来的广阔发展方向（图12），在不久的将来不仅仅有望深耕于肿瘤治疗，在其他的各项免疫性病种也有望取得优异的治疗效果，时间将会成为这项技术成功发展的见证者。
图12：免疫细胞治疗技术发展方向
资料来源：华夏幸福产业研究院整理
我们有理由相信免疫细胞治疗技术将成为未来五到十年肿瘤市场的超级明星。其中免疫检测点单抗药物由于有潜力用于多种肿瘤的治疗，同时有望和其他免疫治疗药、化疗药、靶向药、溶瘤病毒、治疗性疫苗等进行联合用药以达到更好的抗肿瘤疗效，因此其必将成为抗肿瘤医药市场的革命性药物，成为未来5年潜力最大的抗肿瘤药。与此同时，过继细胞免疫治疗效果明显，正逐渐成为未来肿瘤治疗的发展方向，凭借其独特的优势有望成为未来全新一代的活体药物。
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