抗抑郁症靶点GPR158的激活机制
3月30日，科学杂志在线发表“孤儿受体GPR158作为代谢性甘氨酸受体：mGlyR”的研究论文1。研究显示，GPR158是一种重要的孤儿G蛋白偶联受体，可以调节与神经元兴奋性和突触传递有关的关键离子通道、激酶和神经营养因子。
GPR158在认知和情感状态中起着重要作用，并被认为是新型抗抑郁药物的有前途的靶点。
甘氨酸作为一种简单的氨基酸在哺乳动物组织中的广泛存在。甘氨酸在神经元中可以作为一种抑制性神经递质，但在发育中的神经元中可能会产生兴奋性作用。甘氨酸的受体主要属于五聚体配体门控离子通道家族。甘氨酸还可以作为NMDA受体的协同激动剂，具有代谢型神经调节作用。
研究人员基于前期的冷冻电镜结构研究基础， GPR158的结构揭示了存在一个Cache区域，它在细菌化学感受器中作为普遍的配体结合模块。因为，GPR158的Cache区域具有一个类似于其他Cache区域中的氨基酸结合口袋的较小口袋。因此，研究人员假设GPR158可能有一种氨基酸配体。通过筛选了一个氨基酸库，他们发现在所有测试的氨基酸中，只有甘氨酸在表达GPR158的HEK 293中相对于未转染细胞显示出明显的cAMP下降。暗示甘氨酸可能是GPR158的配体。
研究人员分别用细胞水平的BRET实验、cAMP 分析、GAP分析、G蛋白激活分子、β-arrestin招募实验、计算对接、 荧光抗体的流式分析、放射性同位素分析等实验，验证了甘氨酸作为GPR158的调节性配体。
研究人员评估了甘氨酸对GPR158调节神经元活动的影响。因为GPR158在边缘前皮层中的 II 层和 III 层神经元表达量较高，并且能够调节神经元的兴奋性。因此，首先定义了甘氨酸对II和III层神经元的影响。研究人员使用药理学阻断拮抗性和抑制性突触输入，并测量了在去极化电流坡度刺激下的电流电压关系。应用甘氨酸显著增加了动作电位的数量，同时减少了激发第一个动作电位所需的电流量。
进一步地，作者研究了Gpr158基因敲除小鼠。甘氨酸的应用未能改变Gpr158 KO小鼠前额皮质层II和III神经元的兴奋性，而牛磺酸对神经元的放电产生了类似于甘氨酸的微小影响。
图2. 甘氨酸对神经元兴奋性的影响，来源于www.science.org
GPR158是大脑中最丰富的孤儿G蛋白偶联受体之一，但其内源性配体仍未知。除了文章提到的甘氨酸和牛磺酸外，GPR158仍没有已知的内源性配体，这也暗示该靶点受体具有挖掘生理学和药物开发潜力。探索GPR158的内源性配体将有助于理解其在神经生物学和抗抑郁药物开发中的作用。
作者说
Kirill Martemyanov是斯克里普斯研究所教授，实验室研究方向为G蛋白偶联受体（GPCR）信号调节的机制。(https://martemyanovlab.com)。重点关注视觉和奖励通路中的GPCR信号复合物、神经调节和突触连接分子机制。
Kirill Martemyanov教授(通讯作者)：“目前针对抑郁症患者的药物有限，我们确实需要新的和更好的选择。15年前，我们发现了一个我们感兴趣的相互作用蛋白质，这使我们找到了这个新的受体。我们在这段时间里一直在试图解开这个问题的答案。"
博士后Thibaut Laboute博士(第一作者): “一个孤儿受体是一个挑战。你想弄清楚它是如何工作的.让我对这一发现真正感到兴奋的是，它可能对人们的生活很重要。这就是让我在早上起床的原因。"
参考文献
1. Laboute, T., Zucca, S., Holcomb, M., Patil, D.N., Garza, C., Wheatley, B.A., Roy, R.N., Forli, S., and Martemyanov, K.A. (2023). Orphan receptor GPR158 serves as a metabotropic glycine receptor: mGlyR. Science 379, 1352–1358. 10.1126/science.add7150.