David E. Gloriam: GPCRdb与GPCR药物发现的趋势(1)
2017年，《自然综述-药物发现》发表了David E. Gloriam教授关于靶向GPCR药物开发的分析性文章“GPCR药物发现的趋势：新药、目标和适应症 (Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications)”。
过去6年，该文章在谷歌学术中被引用次数>1800次，成为GPCR新药研发领域最具里程碑意义的文章之一。
“作者通过手工整理临床试验药物数据库，并与公共资源进行交叉引用，识别出这些药物475种已批准的针对GPCRs的药物。这约占所有FDA批准的药物的34%。这475种获批药物通过108个GPCR靶点发挥其作用，占人类非嗅觉GPCR的27%。”
“目前正在进行临床试验的目前正在进行临床试验的药物数量为321种（占获批药物总数的68%）。60种 (19%)的试验药物针对的是潜在的新型GPCR 靶点，而这些靶点的药物目前还没有被批准。”
“目前已确认的GPCR 药物靶点，平均有10.3个（中位数=4）不同的批准药物，这说明早期的药物发现冗余度较高，不均衡地聚焦在少部分靶点”
“相比于FDA公布的所有靶点家族药物研发成功率，I、II、III期临床试验的成功率分别为70%、33%和25-30%；靶向GPCR的药物在各个阶段的研发成功率分别为78%, 39% and 29%。”
“作者鉴定了66个临床试验中潜在的尚未有药物被批准的靶点，其中37个是多肽或蛋白激活的GPCRs，治疗偏头痛的降钙素基因相关肽（CGRP）受体，治疗癫痫的GPR55受体和治疗心血管疾病的apelin受体。”
“单就趋化因子受体亚家族，有22种治疗癌症、哮喘、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病和艾滋病的药物处于临床试验阶段。”
“胰高血糖素受体家族的六个成员，也是治疗2型糖尿病新方法的重点。”
“孤儿GPCRs方面，靶向GPR119用于治疗糖尿病，靶向富含亮氨酸重复的GPCR 4（LGR4）和LGR5用于治疗胃肠道疾病，靶向GPR35用于治疗过敏性炎症，靶向GPR55作为抗痉挛的目标，靶向原癌基因Mas（MAS）用于治疗血小板减少症，靶向GPR84用于治疗溃疡性结肠炎。”
“基于mAb的治疗药物靶向GPCR可能对各种疾病有很大的治疗潜力，包括癌症、炎症、神经逻辑和代谢性疾病。
例如，用mAb erenumab靶向CGRP受体可以阻止配体CGRP的结合，为治疗慢性偏头痛提供了一种新方法。”
“靶向胰高血糖素样肽1（GLP1）受体的肽类药物已经被批准用于治疗2型糖尿病，包括艾塞那肽、利拉鲁肽、利塞那肽、阿比鲁肽和杜拉鲁肽等。”
“靶向黑色素皮质激素受体的非选择性激动剂Bremelanotide，用于治疗女性性功能障碍。靶向MC4受体具有选择性的激动剂Setmelanotide，用于治疗罕见的遗传性肥胖症的临床试验。”
“别构调节剂通常在目标上有更高的选择性，有时也通过偏向性信号传导的功能选择性。”
例如，靶向钙感应（CaS）受体的正向别构调节剂cinacalcet，用于治疗甲状旁腺功能亢进症，靶向趋化因子受体CCR5的负向异生调节剂maraviroc，用于治疗HIV-1感染。”
“作者发现人们越来越关注靶点的选择性，而不是多药理学。”
关于 GPCRdb
GPCRdb是一个在线数据库，收集了与GPCRs相关的大量结构、序列、功能和药物等信息，旨在帮助研究人员更好地理解这些蛋白质的功能和相互作用。
2007年：GPCRdb的前身--GPCR数据库（GPCRDB）首次成立。该数据库由一支研究小组在哥本哈根大学创建，旨在提供有关GPCRs的结构和功能信息。
2011年：GPCR数据库进行了重大更新，引入了新的数据集和功能。该数据库成为全球研究人员在GPCR领域的重要资源之一。
2013年：David E. Gloriam加入哥本哈根大学，并开始领导GPCRdb的发展。他的加入为数据库的发展注入了新的动力。
2014年：GPCRdb进行了重大改进，引入了全新的数据库架构和界面设计，提供更加直观和用户友好的浏览和搜索功能。
2015年：GPCRdb发布了第一个全面的GPCR亚型比较工具，使研究人员能够对不同亚型进行结构和序列的比较和分析。
2016年：GPCRdb推出了新的3D结构浏览器，允许用户以交互方式探索和可视化GPCR结构。
2018年：GPCRdb更新了数据库的内容和功能，引入了新的实验和计算方法，提供了更多的数据和工具来支持GPCR研究。
至今，GPCRdb持续更新和维护，不断添加新的数据和功能，以满足不断发展的GPCR研究领域的需求。该数据库的目标是为全球研究人员提供一个集成的平台，促进GPCR研究的进展，推动药物发现和开发的突破。
关于 David E. Gloriam
David E. Gloriam目前是哥本哈根大学药物设计和药理学系（DDP）和健康数据科学中心（UCPH）计算受体生物学教授。
David E. Gloriam在乌普萨拉大学(Uppsala University)开始了他的研究生涯。2006-2007年，他在欧洲分子生物学实验室（EMBL）-生物信息学研究所工作，开发了全球蛋白质信息学标准和蛋白质亲和试剂的数据交换格式。
2007-2008年，他在葛兰素史克公司做博士后研究，在那里他进行了计算药物设计并开发了用于配体/药物发现的化学基因组学方法。
自2008年底以来，他一直在哥本哈根大学药物设计和药理学系工作，他的研究涵盖了数据库开发、数据科学和实验结构生物学。
2013年，他被任命为其领域的主要数据库GPCRdb.org的新领导人，该数据库已发展成为每月为5000多名多学科科学家服务的不可或缺的研究基础设施。
2019年，他成为GPCR功能和药物发现的系级集群的领导者，
参考文献
1. Hauser, A.S., Attwood, M.M., Rask-Andersen, M., Schiöth, H.B., and Gloriam, D.E. (2017). Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. Nature Reviews Drug Discovery16, 829–842. 10.1038/nrd.2017.178.
2. Thal, D.M., Glukhova, A., Sexton, P.M., and Christopoulos, A. (2018). Structural insights into G-protein-coupled receptor allostery. Nature559, 45–53. 10.1038/s41586-018-0259-z.
3. Kooistra, A.J., Mordalski, S., Pándy-Szekeres, G., Esguerra, M., Mamyrbekov, A., Munk, C., Keserű, G.M., and Gloriam, D.E. (2020). GPCRdb in 2021: integrating GPCR sequence, structure and function. Nucleic Acids Res49, gkaa1080-. 10.1093/nar/gkaa1080.