FFARs 受体GPR120 激活机制

23年3月2日，山东大学孙金鹏教授与合作者在《科学》发表研究成果“脂肪酸受体的不饱和键识别介导偏向性信号(Unsaturated bond recognition leads to biased signal in a fatty acid receptor)”（双键的识别引起脂肪酸受体偏好性信号转导）。

图片来源于www.science.org/

作者利用冷冻电镜单颗粒技术解析了脂肪酸受体FFAR4(又称GPR120)与多种脂肪酸配体(EPA, LA, 9-HSA, OA)以及小分子激动剂TUG891和下游信号蛋白的复合物结构。

作者发现，紧密的正构配体结合口袋包裹着脂质分子，疏水和芳香残基读出不同的双键，导致微妙的结构变化，对不同的配体产生不同的激活和偏向模式。该研究为进一步靶向脂肪酸受体作为治疗代谢和免疫疾病的药物开发奠定了结构基础。

GPR120识别不同的不饱和脂肪酸，并介导不同的下游信号传递。

    关于FFARs

人体的自由脂肪酸受体(Free Fatty Acids receptors, FFARs) 是隶属于GPCR家族成员，参与识别的底物为脂肪酸类分子（长链脂肪酸、中链脂肪酸，和短链脂肪酸），FFARs通过与特定的脂肪酸结合，触发细胞内信号传导途径，从而调节多种生理过程。

人体的FFARs 受体一共有5个亚型：

1. FFAR1（又称GPR40）: FFAR1主要对长链脂肪酸和中链脂肪酸敏感。它广泛分布于胰岛β细胞、肠道、脂肪组织等组织中，参与调节胰岛素分泌、葡萄糖代谢、脂肪酸合成等过程。
2. FFAR2（又称GPR43）和FFAR3（又称GPR41）: FFAR2和FFAR3对短链脂肪酸（如丙酸、丁酸等）敏感。它们主要分布在肠道、免疫细胞等组织中，参与调节肠道功能、免疫反应等过程。
3. FFAR4（又称GPR120）: FFAR4对多不饱和脂肪酸（如ω-3脂肪酸）敏感。它主要存在于肠道、脂肪组织、胰岛β细胞等组织中，参与调节胰岛素敏感性、炎症反应、脂肪代谢等过程。
4. GPR42: GPR42与GPR41 序列非常像，因为该受体与FFAR3有98%的序列同源性，被认为是FFAR3在人类血统中的串联复制而产生的，并在复制后获得了突变。

FFARs受体通过激活细胞内的信号传导途径，如蛋白激酶C、蛋白激酶A、磷脂酰肌醇途径等，调节细胞代谢、胰岛素分泌、免疫反应等多种生理功能，对整个机体的能量平衡、炎症调节、代谢调控等方面起到重要的作用。因此，这些受体在研究代谢性疾病、肥胖症、糖尿病、炎症性疾病等方面具有重要的潜在价值。

    靶向FFARs的新药研发

FDA批准的第一款靶向FFAR1 的药物为icosapent，其活性成分为Eicosapentaenoic Acid，EPA，二十碳五烯酸，是在鱼油中发现的多不饱和脂肪酸。它是前列腺素-3和血栓素-3家族的前体，富含二十碳五烯酸的饮食可降低血清脂质浓度，减少心血管疾病的发病率，防止血小板聚集，并抑制花生四烯酸转化为血栓素-2和前列腺素-2家族。

TUG-891 是莱斯特大学研究人员开发的一款FFAR4有效和选择性激动剂。TUG-891也是小鼠FFAR4的强效激动剂，但它对小鼠FFA1的选择性有限，使其在该物种的体内使用变得复杂。在小鼠模型细胞系统中对TUG-891反应的药理分析表明，激活FFAR4能够刺激肠内分泌细胞分泌胰高血糖素样肽-1，增强3T3-L1脂肪细胞的葡萄糖摄取，以及抑制RAW264.7巨噬细胞释放促炎介质，这表明FFA4有望成为2型糖尿病和肥胖症的治疗目标。

    参考文献

1. Mao, C., Xiao, P., Tao, X.-N., Qin, J., He, Q.-T., Zhang, C., Guo, S.-C., Du, Y.-Q., Chen, L.-N., Shen, D.-D., et al. (2023). Unsaturated bond recognition leads to biased signal in a fatty acid receptor. Science380, eadd6220. 10.1126/science.add6220.