科学抗癌第一步，Vv带你看懂病理报告
本文作者：Vv
很多患者初识肺癌，是通过一张“金标准”的病理报告，它经“标本基本信息”、“细胞形态学”、“免疫组织化学”明确疾病诊断，为日后治疗，预后评估，症状解释提供依据。
今天，Vv带您迈出科学抗癌第一步，读懂病理报告。
报告第一部分为“基本信息”，描述标本的来源、获取方式、颜色、形态、大小等等。例如：小细胞肺癌肿瘤切面常偏白、粉色，较非小细胞肺癌质地偏细腻；肺鳞癌、腺癌切面呈灰白色；肺鳞癌坏死处常呈灰黄色，质中硬，界不清。
报告第二部分通过“细胞形态学”对标本进行组织学分型，肺癌分为两大类“小细胞肺癌”和“非小细胞肺癌”，其中非小细胞肺癌又可细分为腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌等，以下为肺癌主要类型的细胞组织特点。
肺癌组织学分类镜下特点2-1
肺癌组织学分类镜下特点2-2
在标本检验过程中，由于癌细胞的多样化、特异性，往往通过组织细胞学并不能全面的判读标本。病理报告的第三部分“免疫组织化学” ，为明确病理类型，精准治疗方向，起到了关键的作用。
免疫组织化学法常见肺癌标记物
TTF-1
是肺腺癌最常见的免疫标志物之一， 80%肺腺癌+，与肿瘤分化程度正相关，分化越差越可能表达缺失。TTF-1主要用于肺鳞癌与肺腺癌的鉴别，通常肺鳞癌（-）。TTF-1同时表达于神经内分泌肿瘤，50%的大细胞神经内分泌及90%的小细胞肺癌TTF-1呈阳性。
NapsinA
80%肺腺癌+，3%肺鳞癌+，表达与分化程度相关。肺神经内分泌肿瘤不表达NapsinA，可用于鉴别Nets。
下图为TTF-1 、NapsinA在不同组织类型肺腺癌中的表达情况，两种免疫组化标记物阳性与分化程度呈正相关。
CK7
肺腺癌最敏感的免疫标记物，阳性率近100%，在鉴别原发性肺腺癌与转移性结直肠腺癌时，CK7作为首选配套组合标记物，但CK7特异性较低，同时广泛见于肺鳞癌，乳腺，胃，卵巢，子宫等多部位发生的腺癌。
P63、P40
肺鳞癌最常用标记物，90%的肺鳞癌p63呈强烈弥漫性核表达，特异性相对P40较低，小部分肺腺癌、内分泌肺癌也呈局灶性弱阳性。P40,肺鳞癌敏感性与P63相似，但特异性高于P63,在其他肺癌类型中阳性率仅为3%左右。
DSG1 、CK5/6
常用于肺鳞癌的免疫组队标记物，敏感性较高，p63不表达情况下，单一CK5/6不足以支持鳞癌诊断。
CgA、Syn、CD56
肺内分泌性肿瘤 ，包括类癌，大细胞癌及小细胞癌的标记物，通常小细胞癌的诊断通常依靠组织形态学特征，CgA、Syn、CD56是最长见的神经内分泌标志物组合，阳性率较高，其中CgA是一种位于基质中的大分泌颗粒的蛋白，特异性最强。
Ki67(增殖指数)
Ki67是一种增殖相关的核抗原，反应癌细胞镜下有丝分裂的情况，标记处于增值周期中的癌细胞，标记阳性率越高，肿瘤生长越快，组织分化越差，对放化疗越敏感，例如小细胞肺癌Ki67通常表达为80%~100%，Ki67在神经内分泌肿瘤的分型有重要意义。
EGFR
EGFR免疫组化结果标准：0分为阴性，1-3分为阳性。
EGFR常见突变类型为外显子19缺失突变和外显子21点突变，免疫组化可适用于此两种突变的检测，然而EGFR突变的特异度高，敏感度较差，目前常用的“6B6、SP111、43B2、SP125”几种抗体的点位设计，均不能检测出其他少见的突变类型，因此对于免疫组化“阴性“”的患者需应用基因测序或“PCR”进一步检测。
美国NCCN指南明确指出，EGFR-TKI治疗进展期非小细胞肺癌前，应对EGFR状态筛选最适宜对象。
一般认为，评分3分可直接使用EGFR-TKIs治疗，评分0-2需要分子学方法确认。
ALK融合蛋白免疫组化结果标准：IHC检测阳性与FISH一致性非常高。
适用于免疫组化检测ALK融合蛋白表达的抗体主要为”D5/F3/5A4”其敏感性和特异性为较高，无细胞染色0分，微弱细胞质染色1分，中度细胞质染色2分，强胞质颗粒状染色3分，当免疫组化强染色3分时与FISH（金标准）检测结果一致性为98%。
目前国内应用的罗氏“VentanaALK检测系统”更加敏感，检验结果仅分为“阴性”，“阳性”,与FISH结果吻合率达98.8%。
FISH（金标准），IHC,PCR,NGS，几种方式针对ALK均未达到100%，以FISH和IHC作为标准，PCR,NGS检测灵敏度为70%，85%；特异度为87%，79%。几种检测方式也存在一定的不一致性，即使轮番上阵，也无法避免漏查。
Her2
Her2免疫组化结果标准:0分阴性，1分阴性，2分不确定，需进一步FISH检测，3分阳性。
ROS1
ROS1重排：IHC检测ROS1+++,ROS1++时阳性率与FISH结果较为一致，免疫组化用于检测ROS1融合的特异性低，后续检测是必要的。存在一种ROS1重排与 ROS1 TKI起效相关，某些临床特征（吸烟状况和组织学）与重排存在相关性。
C-MET
IHC检测c-MET蛋白表达情况，C-MET+++,C-MET++被定义为高表达，有研究表明MET蛋白在异常激活后才会在肿瘤增值发挥作用，IHC检测可能较FISH法更敏感，当MET++，FISH阳性率35.5%，MET+++时，FISH阳性率达到64%,存在较大差异。
KRAS
KRAS突变与对EGFR TKI治疗的疗效降低相关，由于出现可以靶向重叠变异的可能性较低，因此存在一种已知KRAS激活突变可以识别将不可能从进一步分子检测中获益的患者。
临床中，大部分鉴别诊断的免疫组化检测结果无论染色强度如何，以阳性表达为诊断依据，但用于预后判断，增值指数，激素受体，以及靶点检测，不仅要做定性观察，还应该做定量评价，目前除EGFR、ALK外，其他少见基因的IHC检测结果仍存在争议，进一步FISH确认才有临床价值。
PD-L1
PD-L1 IHC的判读通常关注表达任何水平膜染色的肿瘤细胞的比例，不同肿瘤类型的检测标准、判读方法，预测价值不同，FDA批准的22C3抗体伴随诊断指导K药治疗，是针对非小细胞肺癌使用TPS，TPS是在任何强度下显示部分或全部膜染色的活的肿瘤细胞的百分比,但针对胃腺癌，食管癌，宫颈癌，尿路上皮癌推荐使用CPS方法。
PD-L1阳性和阴性的界定，取决于特定的抗体和平台，不同样本，不同来源，不同取样位置都会导致结果差异，因此，针对每一种免疫制剂的治疗应选用相应的抗体，同时，PDL1表达并不是免疫治疗能否起效的决定性因素。
目前市场上PD-1、PD-L1相对应的检测抗体分别为：
Nivolumab(Dako288) 阳性≥1% 约60%；强阳性≥5% 约50%;
Pembrolizumab(Dako22C3)阳性≥1% 约86%,强阳性≥50%约36%;
Atezolizumab(SP142)阳性≥1% 依据TC IC分级
Durvalumab(SP263)高表达≥25%;
“蓝印计划中”28-8、22C3和SP263三者一致性较高，SP142敏感性较低。
总结
以病理为基础，结合影像学，分子生物学，参照大量的循证医学证据。建立一个对治疗，预测和预后更有意义的分类系统，是IASLC/ATS/ERS的共同目标。只有在充分依据的前提下，肺癌的精准治疗才能做到有的放矢。
参考文献：
[1]2004年肺癌WHO组织学分类
[2]2011年肺腺癌手术标本IASLC/ATS/ERS 分类
[3]肿瘤基础与临床2015年4月第28卷
[4]小细胞肺癌45例临床病理分析
[5]中国误诊学杂志
[6]2015年肺腺癌WHO分类
[7]2015【指南】非小细胞肺癌免疫组化标志物专家共识
[8]2020.1版NCCN非小细胞肺癌临床指南
[9]医学肺腺癌病理学课件-王鑫
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