面对凶险的脑膜转移，我们真的束手无策吗？
脑膜转移是肿瘤转移中比较少见的一类，但却因极为凶险而难于诊治，成为恶性肿瘤致死的重要原因。
在中国患者中，脑膜转移按发生几率的高低依次为：肺癌、胃癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤和胰腺癌等，其中肺癌又以非小细胞腺癌更易发生，而鳞癌比较罕见。因此，肺腺癌患者应该高度警惕脑膜转移的发生。
脑膜转移
在了解脑膜转移是什么之前，大家要先了解脑部的构造。
人的脑袋除了有头发、头皮以及头盖骨以外，再往里就是包着脑子的三层脑膜了：硬脑膜、蛛网膜、软脑膜；蛛网膜和软脑膜之间有一个空腔（蛛网膜下腔），这里面流动着液体，也就是我们常说的脑脊液。软脑膜就是直接盖在脑组织外边的薄薄一层“保鲜膜”。
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癌细胞是无孔不入、无恶不作的大恶魔，除了转移到肝、肺、骨、脑、淋巴结等常见的部位，一小部分病友会出现脑膜转移，即癌细胞直接长在了脑膜上。
从脑部构造我们也可以看出，虽然都是脑部转移，但是脑转移和脑膜转移大不相同，二者的治疗方式也不尽相同，在此提醒各位病友，千万不要把二者混为一谈。
脑膜转移的症状
脑膜转移临床表现缺乏特异性。最常见的症状是颅高压和脑膜刺激症状，如头痛、恶心和呕吐，其他如癫痫发作、无力、感觉失常、复视、听力下降等。
① 脑实质受累及脑膜刺激症状，表现为头痛、呕吐、颈项强直、脑膜刺激征、精神状态改变、意识朦胧、认知障碍、症状性癫痫发作和肢体活动障碍等；
② 脑神经受累症状，常见的受累脑神经有视神经、动眼神经、滑车神经、外展神经、面神经、听神经等，表现为视力下降、复视、面部麻木、味觉和听觉异常、吞咽和发音困难等；
③ 脊髓和脊神经根刺激症状，表现为节段性感觉缺损、肢体麻木、感觉性共济失调、腱反射减弱或消失、括约肌功能障碍、神经根性疼痛等。
脑膜转移的症状在初期的表现十分隐秘，不易被家属或旁人察觉。例如，癫痫在初期可能表现为间歇发生的“愣神”，但如不加控制，则可能在几日内发展成肌阵挛、强直、失张力伴大小便失禁等全身性的大发作。
脑膜转移的诊断
脑膜转移的诊断比较困难，依赖于临床表现，脑脊液和影像学表现。
全脑和全脊髓增强MRI
全脑和全脊髓增强MRI是评估脑膜转移的最佳成像技术。MRI影像学表现为软脑膜、脑神经和脊髓病理性增强，呈现为结节状，线状，拱形，局灶性或弥漫性强化。约20-30％的软脑膜转移患者显示正常或假阴性的MRI。当腰椎穿刺完成进行MRI可能会发生假阳性结果，因此，MRI应该在腰椎穿刺之前完成。
在转移性NSCLC患者中典型临床表现为脑膜转移瘤特征性的MRI单独异常增强即可诊断为脑膜转移。增强MRI敏感性约为70-85％，特异性约为75-90％。
CSF液体活检
脑脊液病理学检查是诊断脑膜转移的金标准，重复脑脊液采样是通过腰椎穿刺进行，首次腰穿查到癌细胞的阳性接近50%，多次腰穿能使阳性率提高到为85%～90%。为了提高灵敏度，至少需要10毫升的脑脊液。
利用新技术可能会改善NSCLC脑膜转移瘤的诊断率。几项研究表明，CellSearch技术鉴定CSF中的循环肿瘤细胞比传统方法更敏感。此外，因为脑脊液细胞学诊断的敏感性较低，特别是在不能被传统检测的情况下，评估脑脊液循环肿瘤DNA有可能促进和补充脑膜转移的诊断。
脑膜转移的治疗
脑膜转移尚缺乏特别有效的治疗方式，目前主要的治疗方式包括支持治疗、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗、鞘内化疗等。
支持治疗
对于颅高压的患者需积极给予脱水降颅压治疗，可选药物包括：糖皮质激素、甘露醇、甘油果糖和呋塞米，可减轻脑水肿，但不改善预后。对于有癫痫发作的患者，需加用抗癫痫治疗。疼痛明显患者可给予对症止痛治疗。
全身化疗
由于脑膜转移属恶性肿瘤的晚期，患者体力状况较差，加之治疗相关毒副作用大，化疗效果不理想。多数化疗药物难以穿透血脑屏障，脑脊液中不能达到有效的药物浓度。即使脑转移灶周围的血脑屏障已受破坏，病变内的化疗药物浓度依然很低。
但化疗仍是治疗脑膜转移患者的主要手段，尤其是针对驱动基因阴性的患者。
目前脑膜转移NSCLC可选的化疗药物包括培美曲塞、长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、顺铂、替莫唑胺等。
替莫唑胺常用于治疗脑胶质瘤，对血脑屏障具有较好的通透性。替莫唑胺与TKIs小分子药物联合治疗肺癌脑膜转移并不多见，其药理机制及临床疗效需要进一步的探索研究。
放疗
放射治疗脑膜转移的目标是缓解症状，缩小转移灶，纠正脑脊液流量。对于全脑放疗是否对脑膜转移NSCLC患者有益还没有达成共识。
由于脑膜转移路径之一是沿神经周围淋巴管及鞘逆行播散，仅照射全脑无法有效控制肿瘤，但全脑全脊髓放疗，会加重包括骨髓移植在内的放射性损害，部分患者甚至可能在治疗过程中发生昏迷，副作用大，所以极少应用。
靶向治疗
分子靶向治疗已经改善了NSCLC患者的临床结局，但不同的靶向药疗效有差异。由于厄洛替尼（特罗凯）、奥希替尼（泰瑞沙）、AZD3759等药物的血脑屏障通过率高，因此这些药物均可纳入考虑范围。而且，相比于全身化疗，靶向治疗对于有基因突变的脑膜转移患者，疗效更显著，重点推荐。
奥希替尼：
近日，非小细胞肺癌脑膜转移的唯一前瞻性研究BLOOM发布了其奥希替尼部分的试验结果，其初步表明了奥希替尼治疗脑膜转移患者的有效性和安全性。
在41位脑膜转移的患者中，客观缓解率ORR达到62%，其中有12位患者的脑膜转移症状评估达到了CR标准（完全缓解），11位达到了PR标准（部分缓解）。同时，奥希替尼每日160mg剂量下有57%的患者（21位）神经功能得到了恢复或者提升。（点击此文章查看更多内容：奥希替尼治疗EGFR阳性非小细胞肺癌脑膜转-BLOOM研究结果发布）
AZD3759：
AZD3759是一种以EGFR为靶点的、专门设计用于透过血脑屏障的新一代的EGFR TKI。根据I期临床试验BLOOM研究，在既往接受过EGFR TKI治疗的脑膜转移患者中，客观缓解率（ORR）可达到28%（5/18），疾病控制率（DCR）可达到78%（14/18）。
BLOOM研究启动已经将近4年的时间，目前有4例接受AZD3759治疗的患者持续治疗长达3年之久，其中1例为脑膜转移患者，3例为脑转移患者。（点击此文章查看更多内容：疗效持续三年！AZD3759让脑转移患者实现长期生存）
厄洛替尼（特罗凯）脉冲疗法：
靶向药脉冲疗法，主要是通过增加给药浓度来提高脑脊液中的血药浓度最终控制脑部的病灶。在2019版NCCN指南中也推荐“脉冲式”厄洛替尼（Erlotinib）作为进展性脑膜转移的考虑治疗手段。对于厄洛替尼“脉冲式”治疗软脑膜转移的成功个案及试验报道也不在少数。
一项回顾性分析共纳入9例美国Sloan - Kettering纪念癌症中心的EGFR突变阳性的非小细胞肺癌脑转移患者，这些患者都经标准EGFR-TKI治疗失败（8例有脑膜转移），接受厄洛替尼单药治疗。
研究的ORR达到67%，达到最佳疗效的中位时间为3.3个月，中位进展时间为2.7个月，中位OS为12个月。在3个孤立脑膜转移患者中2个经“脉冲式”给药后达到部分缓解（PR）。
鞘内化疗
一般的化疗药难以通过血脑屏障，而鞘内化疗是通过在脊柱中做腰穿将化疗药物直接注入蛛网膜下腔，不需要通过血-脑脊液屏障，从而使化疗药弥散在脑脊液中，在颅内循环中可以很快达到有效血药浓度，并且全身毒性较小。
培美曲塞是非鳞非小细胞肺癌一线化疗的标准药物之一，治疗非鳞非小细胞肺癌疗效良好，毒副反应小，既往没有中枢神经毒性的报道，有用于鞘内化疗的潜力。
2018年的中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会报道了首个培美曲塞鞘内化疗用于非鳞非小细胞肺癌挽救性治疗的I期临床研究。研究结果显示，10mg培美曲塞鞘内化疗的临床反应率达到了73%。
在与癌共舞论坛上，有多位脑膜转移病友接受了培美鞘内化疗并获得成功，他们把自己的经验总结分享到论坛，供更多的病友和家属学习借鉴。（点击查看文章：拯救妈妈——培美鞘内化疗显奇效）
Ommaya储液囊：
Ommaya储液囊是一种脑室引流装置，经外科手术留置在头皮下，可用注射器刺入囊内注入化疗药物，通过引流管流向病灶部位，增加局部药物浓度，提高疗效。Ommaya储液囊可以避免鞘内化疗所需的反复腰穿，减轻患者的痛苦和心理压力。同时，可在颅压过高时引流减压，避免发生高颅压印发的脑疝、剧烈头痛、呕吐和视神经损害。
想做培美鞘内注射的脑膜转移病友，可以向以下做临床试验的医院进行咨询：
吉林长春肿瘤医院，潘振宇医生；
哈尔滨二院，信涛主任；
天津市肿瘤医院，王鹏医生；
南京市鼓楼医院，尹主任 ；
河南省郑州市郑州大学第一附属医院肿瘤科二科，李醒亚医生；
福建省肿瘤医院肿瘤内科，林根教授；
黑龙江省肿瘤医院，刘宝刚医生；
南昌市第二附属医院肿瘤科，刘安文医生；
盘锦市辽油总院，申医生。
免疫治疗
免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1抑制剂大大改变了非小细胞肺癌的治疗。然而，PD-1/PD-L1抗体不能轻易穿透血脑，因为它们的分子量很高（> 140000 Da），并通过全身激活免疫细胞而起作用。关于PD-1/ PD-L1抑制脑膜转移的数据还很少，需要更多临床试验数据的支持。
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