奥希替尼究竟吃几片？AURA脑膜转患者亚组分析

剂量标准研究

作为第三代EGFR-TKI代表的奥希替尼已经在既往的临床试验中表现出来良好的入脑效果。（详见文章：奥希替尼治疗EGFR阳性非小细胞肺癌脑膜转-BLOOM研究结果发布）很多脑膜转患者都将奥希替尼160mg作为治疗的标准起始剂量。那么这个剂量究竟是不是最佳选择呢？AURA研究脑膜转亚组分析就试图就这一问题进行回答。

AURA系列研究是第三代EGFR靶向药物奥希替尼标准剂量（80mg/日）治疗经第一/二代靶向药物治疗进展的T790M突变阳性非小细胞肺癌患者系列研究。

笔者从AURA2, AURA3, AURA17以及AURA extension中筛选出了共计22名脑膜转患者，进行了回溯性分析，并发表在了2020年的Journal of Thoracic Oncology杂志上。

入组标准

1. 患者大于18岁，WHO PS评分0-1分

2. 符合AURA系列试验的入排标准

3. 双盲独立评估小组（BICR）证实的影像学脑实质或者脑膜转移

4. 双盲独立评估小组（BICR）证实的影像学脑膜转移

我们不难发现相比BLOOM研究，AURA并未要求脑脊液检测证实脑膜转移或者任何神经功能的评估。

基线特征

入组患者亚裔占比82%（18/22），女性占比59%（13/22），中位年龄58岁（36-80）。所有患者（100%）均经过一、二代靶向药治疗后进展，所有患者（100%）均有T790M突变。有64%的患者（14/22）接受过系统化疗，41%的患者（9/22）接受过放疗，14%的患者（3/22）接受过全脑放疗。这些脑膜转的患者中，有82%的患者（18/22）合并有脑实质转移。

试验结果

脑膜转移的客观缓解率ORR达到52%（95%置信区间，32-76）；

中位无进展生存期PFS达到11.1个月（95%置信区间，4.6个月-不可测量）；

中位整体生存期OS达到18.8个月（95%置信区间，6.3个月-不可测量）。

从确诊开始至奥希替尼起效的中位反应时间月8.7周,由于试验仍未结束，目前整体的有效时间未知，但可以看到9个月时，仍有60%的患者脑膜转移保持稳定，未进展（95%置信区间， 33-79）。

在12位（55%）脑膜转移获得客观缓解的患者中，经过治疗有6位达到了CR（完全缓解）；另外6位到达了PR（部分缓解）。有10位患者（45%）脑膜转症状未缓解，其中8位SD（疾病稳定）状态大于6周；2位PD疾病进展。

安全性终点

所有患者均有不良反应，最常见的是腹泻和皮肤干燥（27%），食欲减退（23%）以及头痛（23%）。10位患者发生了三级或以上不良事件，研究者认为其中4位与奥希替尼有关。

我们来看一个具体的患者病例，A图红色箭头所示患者右侧大脑皮层脑膜转移影像学证据，经过30周的奥希替尼80mg日剂量治疗，B图上完全消失，达到CR标准。

讨论

相比每日剂量160mg的BLOOM研究62%的ORR，和几乎相似的中位PFS及OS，不得不说AURA研究引发了我们对于奥希替尼治疗脑膜转的剂量问题的思索。

让我们再从数据上回顾一下这两个研究：

研究者对比BLOOM和AURA研究，进行了奥希替尼药物剂量与疗效之间的回归分析，发现两者并无相关性！也就是说加量服用奥希替尼并没有提高疗效。

但是似乎从数据上看，AURA甚至获得了更长的生存期，这又是为什么呢？

我们仔细看一下入组标准，不难发现，AURA排除了PS评分2分的患者，这实际上排除了很大一部分我们在临床治疗中见到的脑膜转患者。他们往往身体状态已经比较差，出现了神经功能症状，而BLOOM研究入组的患者中有51%都是2分，自然最后的数据上没有AURA那么惊艳了。

还有一个主要区别就是AURA入组的患者全部有T790M突变，而BLOOM研究无论有否T790M，只要脑脊液检查确诊脑膜转移即可入组。这一结果是否说明对于有T790M突变的脑膜转患者来说，80mg每日剂量已经足够？还需要更多的前瞻性临床研究来证实。

总结

通过对AURA和BLOOM的对照分析，似乎我们得出一个“想吃几片就吃几片，丰简随己”的结论。不过从患者角度出发，在不考虑药物可及性及经济可承受的因素，如果疑似脑膜转患者每天一片奥希替尼不能有效控制症状的话，可以加倍服用奥希替尼，毕竟在这个时候控制住症状是最重要的，而且副作用也并没有增加多少。

简单一句话“一片不够，就用两片”。

参考文献

Ahn M-J, Chiu C-H, Cheng Y, Han J-Y, Goldberg SB, Greystoke A, Crawford J, Zhao Y, Huang X, Johnson M, Vishwanathan K, Yates JWT, Brown AP, Mendoza-Naranjo A, Mok T, Osimertinib for patients with leptomeningeal metastases associated with epidermal growth factor receptor T790M positive advanced NSCLC: the AURA LM analysis, Journal of Thoracic Oncology (2020)

免责声明：

本文仅代表作者个人对文献的解读和理解，不代表任何集体或者官方观点，也不可作为临床证据和治疗依据。

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