刚刚，又一批抗癌药降价进医保，以后不求药神也能用上这些好药了！
本文共 4526 字，阅读时间约 15 分钟
十一假期刚刚过去，国家的福利大礼包还在继续，让癌症重症患者“买不起、拖不起”的抗癌药又双叒叕降价了！
10月10日上午，国家第三批抗癌药医保谈判结果落地，17种重磅抗癌药物纳入医保的通知在中国政府网正式挂出，谈判成功的医保支付价格同时公布。
至此，2018年抗癌药谈判结果尘埃落定。
此次第三批谈判落定结果，对于癌症患者和药企来说，都是好消息！ 据国家医保局消息，本次纳入药品目录的17个药品均为临床必需、疗效确切、参保人员需求迫切的肿瘤治疗药品，其中有10种药品为2017年之后上市的新药，平均降幅达56.7%，大部分进口药品谈判后的支付标准低于周边国家或地区市场价格，平均低36%。
在迫不及待分享这个喜讯的同时，我们也和大家一样很想知道：这17种有幸纳入国家医保目录的抗癌药，为何是它们?
腾讯医典作为腾讯打造的首款“百科全书式”的医学科普产品，拥有海量医学和药品知识信息，我们将此次纳入医保的17种抗肿瘤药分了三类：肺癌药物、血液肿瘤药物、实体瘤药物，结合医典原创内容和大家聊一聊这些药物的在各自“战场”上的成就。
-01
肺癌药新军入围混战，
5个药品纳入医保
首先，必须要介绍一下两款针对EGFR（表皮生长因子受体）基因敏感突变的药物：阿法替尼和奥希替尼。
阿法替尼
2017年2月，阿法替尼被原国家食药监总局（CFDA）批准在我国上市。
中山大学肿瘤防治中心张力教授曾这样评价阿法替尼：“选择靶向药物像配钥匙，第一代药物与受体结合可逆，也就是钥匙逐渐出现松动，而阿法替尼是不可逆结合，让肿瘤无进展生存期延长，好比篮球比赛中上半场打成平手，下半场阿法替尼赢了20分。”[2]
但需要注意的是，阿法替尼最常见的不良反应为腹泻、皮疹[1]和甲沟炎，其他不良事件包括痤疮和口腔炎、黏膜炎等，它的不良反应的发生率和严重程度也比一代药物更高[3]。
奥希替尼
新药研发竞争激烈，好比一条赛道上比拼速度，奥希替尼的出现，可谓是后来者居上。
2017年3月，奥希替尼也顺利获CDFA审批在我国上市[4]，我国2018年中国临床肿瘤学会肺癌指南中，也将奥希替尼作为了EGFR突变阳性NSCLC一线治疗策略之一[5]。它的最大优势是，能克服以 EGFR T790M 突变为代表的第一代/二代 EGFR TKI 耐药。同时临床研究也证实了对发生脑转移患者的疗效确切[6][7]。
2018年4月18日，美国FDA正式批准奥希替尼用于一线治疗EGFR敏感突变的转移性NSCLC患者[8]。
接下来，是两款针对ALK（间变性淋巴瘤激酶）基因突变的靶向药物克唑替尼和塞瑞替尼。
克唑替尼
研究发现，NSCLC患者中约有2%～5%会出现ALK重排，其中以棘皮微管类蛋白-4（EML-4）-ALK融合基因最常见[9]。本来，编码ALK和EML-4基因相安无事地住在2号染色体上，但有些编码ALK的基因断裂成两截，一截“掉头”插入到EML-4基因位置，一截留在原位。EML-4基因见自己位置被占领，也调转方向填入ALK基因空缺部位，最后形成了一个“怪咖”蛋白“EML-4-ALK”，它使得细胞增殖过度引起肿瘤。
2013年，克唑替尼在我国上市，目前我国指南推荐ALK阳性伴脑转移的晚期 NSCLC 患者，一线或二线首选克唑替尼靶向治疗[10]。
塞瑞替尼
虽然克唑替尼为ALK基因突变肺癌患者提供了新选择，但耐药仍是难以回避的问题，一旦出现耐药，患者预期治疗效果大大降低。
于是，塞瑞替尼应运而生了。2014年，塞瑞替尼基于一项临床实验中优异表现，获得美国FDA加速批准上市。2018年，第二代ALK抑制剂塞瑞替尼在我国上市，不仅降低了耐药性，可有效通过血脑屏障，还对多个肺癌突变靶点有效。综合看来，它都优于第一代ALK抑制剂克唑替尼。业界评价塞瑞替尼是克唑替尼失效后的“超级替补”。
2017年，塞瑞替尼的扩大适应证申请获FDA批准，成功晋级，成为ALK阳性的转移性NSCLC 患者的一线治疗，特别是对于发生脑转移的ALK阳性NSCLC有效率达到70%以上[11]。
安罗替尼
然后介绍一下这次17款纳入医保抗癌药中唯一一款国产新药安罗替尼。这是一款中国自研的多靶点晚期非小细胞药物，在2018年5月9日获批上市，用于治疗无效或失败的NSCLC患者的三线治疗。
安罗替尼具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用，不仅能显著延长患者的生存期，同时毒副作用少，不良反应可控，为既往至少接受过二线治疗后进展的晚期NSCLC患者提供了新的选择。
虽然目前安罗替尼适应症仅有晚期NSCLC的三线治疗，但基于它多靶点的特征以及表现出的疗效和安全性，现已逐渐在小细胞肺癌及其他类型肿瘤中开展了相关临床研究。
-02
实体瘤好药选择更多，
7款抗癌药入选医保
首先来看看针对结直肠癌的靶向药。
西妥昔单抗
西妥昔单抗是一种单克隆抗体，也是靶向作用于EGFR (表皮生长因子受体) 单抗类药物的“开山始祖”。由于分子量过大，只能注射，不能口服。
2004 年，FDA批准西妥昔单抗联合伊立替康用于 EGFR 表达阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性结直肠癌，或单药治疗用于不能耐受化疗的患者的二线治疗。2006 年，西妥昔单抗也进入了中国市场。
但是，西妥昔单抗这类针对EGFR的靶向药也有弱点——它们只对 RAS 基因野生型（无RAS基因突变）的患者有效。如果是 RAS 基因突变型，癌细胞能够逃脱 EGFR的限制，这种情况下，西妥昔单抗就“鞭长莫及”了[12]。
所以使用西妥昔单抗前，一定要进行全 RAS 家族检测。
瑞戈非尼
而瑞戈非尼属于新一代多靶点抑制剂，可以抑制 RAF、KIT、RET、PDGFR、VEGFR1 和 TIE2 等信号通路，全方位围堵癌细胞[13]。
靶点多是一大优势，但同时也失去了高特异性。就像铁人三项选手，虽然全面发展，但未必能拿到单项的冠军。
不过，对于其他治疗失败的结直肠癌和肝癌，它仍然能延长患者的生存期，堪称多线治疗的一道曙光，对 KRAS 突变型患者依然有效[14]。
2017 年 3 月，瑞戈非尼在我国获批上市，用于治疗晚期结直肠癌和胃肠间质瘤；同年12月，批准其扩大适应症，用于晚期肝癌的二线治疗。
再看看针对黑色素瘤的靶向药
维莫非尼
维莫非尼是一种小分子选择性 BRAF V600E 激酶抑制剂，被批准用于BRAF V600突变阳性、无法手术切除或转移性黑色素瘤，并取得了较好的临床疗效。2017年7月也获批登录中国。
此外，它在恶性程度较高的BRAF突变的结直肠癌方面也小有成就，但该适应症尚未获批[15]。
接下来是肾癌。
阿昔替尼
阿昔替尼是第二代多靶点抗血管生成靶向药，主要靶点是VEGFR基因。舒尼替尼和培唑帕尼也都是抗血管生成的多靶点型靶向药，主要靶点VEGFR和PDGFR。
为什么抗血管生成的药可以对付肿瘤呢？
我们知道，癌细胞最喜欢在自家周围“修建”很多新血管，给自己提供更多养料，所以很多抗癌药物都是抑制血管生成的。主要靶点就是VEGF（血管内皮生长因子）和它的受体VEGFR。
这些药就像专抓违建施工的“城管”，阻止它们继续修路，让癌细胞活活“饿死”，从而达到抑制肿瘤生长的目的。
由于肾癌对新血管特别依赖，所以肾癌的这几种靶向药都是抑制血管生成的。
在这几种药里，培唑帕尼和舒尼替尼都属于肾癌的一线治疗药物，疗效不相上下，但培唑帕尼的副作用更少[16]。
而阿昔替尼则用于肾癌的二线治疗，对经细胞因子疗法一线治疗的患者效果尤佳[17]。
奥曲肽微球
这个药是人体生长抑素的类似物，虽然没有直接杀灭癌细胞的能力，但它能抑制胃肠胰分泌肿瘤分泌出的各种激素（如胃酸、胰酶、胰高血糖素和胰岛素等），缓解激素升高引起的各种症状，在某些情况下还真可能救命。
把这个药做成微球的形式，可以显著延长奥曲肽在体内的停留的时间，给药次数大大减少，一个月打一针即可[18]。
不过，剂型技术的高超也注定了价格的昂贵，进医保之前是1万块一支，降价以后，患者每月能减轻好几千元的负担。
-03
血液肿瘤新药不断，
有5大药物进医保
本次新入选国家基本医疗保险目录的抗癌药名单中，阿扎胞苷、尼洛替尼、伊沙佐米、培门冬酶、伊布替尼共5种药物以血液系统恶性肿瘤为主要治疗对象。其中阿扎胞苷和培门冬酶归属于化疗药，另外三种是作用机制各有不同的靶向药。
先说说两款化疗药物，阿扎胞苷和培门冬酶。
阿扎胞苷
阿扎胞苷，与人体重要遗传物质DNA中的胞嘧啶结构很像，当癌细胞复制增殖的时候，该药可以充当“假”胞嘧啶参与DNA合成，但不能发挥正常功能，进而破坏癌细胞工作，引起癌细胞死亡。值得一提的是，2018年1月，维达莎才刚刚在国内上市，短短9个月后就纳入国家医保名单。
培门冬酶
培门冬酶也叫脂质体门冬酰胺酶，抗肿瘤机制通俗地说也是让癌细胞“饥饿致死”。它是一款经过改良的抗癌药，与“前辈”左旋门冬酰胺酶（L-Asp）一脉相承，但副作用更小。
急性淋巴细胞白血病中，癌细胞的各种破坏活动都需要蛋白质的支持，其中门冬酰胺是合成蛋白质的重要原料之一。培门冬酶可以耗竭血液中的门冬酰胺，使癌细胞长期“饥饿”，最终死亡[19]。
伊沙佐米
多发性骨髓瘤，起源于骨髓中的浆细胞，排在血液系统恶性肿瘤第二位，目前仍然很难彻底治愈。多发性骨髓瘤细胞平时会产生大量的异常蛋白，如果想活的好则需要“蛋白酶体”来清除。如果用药物抑制“蛋白酶体”的功能，可使肿瘤细胞内“垃圾”蛋白越积越多，最后崩溃死亡。
因此，蛋白酶体抑制剂出现了，伊沙佐米[20]是高选择性口服靶向药，被批准联合来那度胺和地塞米松作为首个全口服治疗方案，用于治疗已接受过至少一种既往治疗的多发性骨髓瘤成人患者。
尼洛替尼
一部电影《我不是药神》将白血病靶向药伊马替尼推向风口浪尖，这次进入医保的尼洛替尼正是伊马替尼的“升级版”，对慢性髓性白血病细胞的BCR-ABL激酶活性选择性和异质性都更强。作为“升级版”靶向药，对于伊马替尼治疗失败或不耐受的慢粒白血病，尼洛替尼可以使部分晚期患者得到进一步的缓解[21]，给他们带来了新的治疗希望。
伊布替尼
这次进入第三批国家医保目录的一款重磅药，一定要提到伊布替尼，它是全球首个上市的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，因其独特的作用机制成为血液肿瘤中“革命性”突破。正常的B细胞是人体免疫系统的重要卫士，对抗外来细菌、病毒感染。
而一旦B细胞被“策反”恶变疯狂生长，就会破坏正常的组织和器官。BTK是与B细胞相关的一个重要蛋白，有些血液肿瘤高度依赖BTK，伊布替尼等靶向药物可以选择性地阻断BTK给癌细胞的刺激信号[22]，促使癌细胞死亡。
很多人说，电影《我不是药神》救了一群人。但其实，早在今年的4月和6月，李克强总理就两次主持召开国务院常务会议，决定对进口抗癌药实施零关税并鼓励创新药进口，加快已在境外上市新药审批、落实抗癌药降价措施、强化短缺药供应保障。
国家医保局负责人表示，下一步重要工作是争取早日让群众尽早能买到降价后的抗癌药，包括各省招标平台的公开挂网、医疗机构的采购、临床医生的使用等，让谈判成果社会效益最大化、让广大参保群众实实在在享受到医保改革的红利。
可以期待，在国家大力支持和推动下，未来癌症家庭为抗癌好药、新药买不起发愁的事儿会越来越少，以后也再不需要大费周章拜托“药神”去国外代购了。
· E N D ·
版权声明
腾讯医典出品
作者：叶正兴、马翔、王凤灵
运营编辑：王博
*本文版权均属腾讯医典所有，如需转载请在后台留言，经允许后方可转载，并在文首注明来源、作者。
参考文献
[1]Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al.Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first - line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX - Lung 6): an open – label, randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol. 2014; 15(2): 213-222.
[2] http://www.jksb.com.cn/html/2016/newspaper_0408/97341.html
[3]Park K, Tan EH, Zhang L, et al.140PD: LUX-Lung 7: A Phase IIb, global, randomised, open-label trial of afatinib vs gefitinib as first-line treatment for patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harbouring activating EGFR mutations[J].J Thorac Oncol. 2016 Apr;11(4 Suppl):S117-8.
[4]http://app2.sfda.gov.cn/datasearchp/index1.do?tableId=36&tableName=TABLE36&tableView=%E8%BF%9B%E5%8F%A3%E8%8D%AF%E5%93%81&Id=17532.
[5] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会组..中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南(2018版).人民卫生出版社. [6]Yu HA, Arcila ME, Rekhtman N, et al.Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers[J].Clin Cancer Res 2013;19: 2240-7.
[7]Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T, et al.EGFR mutation and resistance of non–small-cell lung cancer to gefitinib[J].N Engl J Med 2005;352:786-92.
[8] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02442349..
[9] Amin HM and Lai R.Pathobiology of ALK+ anaplastic large-cell lymphoma.[J].Blood 110: 2259-2267, 2007..
[10] 中国临床肿瘤学会肿瘤生物标志物专家委员会.中国间变性淋巴激酶（ALK）阳性、ROS1阳性非小细胞肺癌诊疗指南[J].《中华病理学杂志》,2018,47（4）：241-247.
[11] Soria JC, Tan DSW, Chiari R, et al.First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study[J].Lancet. 2017 Mar 4;389(10072):917-929.
[12] Stintzing S, Modest D P, Rossius L, et al.FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab for metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a post-hoc analysis of tumour dynamics in the final RAS wild-type subgroup of this randomised open-label phase 3 trial[J].The Lancet Oncology,2016,17(10):1426-1434.
[13] Schultheis B, Folprecht G, Kuhlmann J, et al.Regorafenib in combination with FOLFOX or FOLFIRI as first⁃or second⁃line treatment of colorectal cancer: results of a multicenter， phase Ⅰb study[J].Ann Oncol, 2013, 24(6): 1560-1567.
[14] Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al.Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer(CORRECT):an international, multicentre, randomised, placebo⁃controlled, phase 3 trial[J].Lancet, 2013, 381(9863): 303-312.
[15] Kopetz S, Mcdonough S L, Morris V K, et al.Randomized trial of irinotecan and cetuximab with or without vemurafenib in BRAF -mutant metastatic colorectal cancer (SWOG 1406)[J].Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(4_suppl):520-520.
[16] Pazopanib versus Sunitinib in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2013; 369:722-731
[17] Comparative effectiveness of axitinibversus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3trial. Lancet. 2011 Dec 3; 378(9807):1931-9.
[18] Rhee Y S, Sohn M J, Woo B H, et al. Sustained-release delivery of octreotide from biodegradable polymeric microspheres[J]. AAPS PharmSciTech, 2011, 12(4): 1293-1301.
[19]Systematic Literature Review Evidence ofPegaspargase for Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). Blood 2016128:5155.
[20]Oral Ixazomib, Lenalidomide, andDexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2016;374:1621-34.
[21]Nilotinib in imatinib-resistant CML andPhiladelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med. 2006, 354 (24): 2542–51.
22]Ibrutinib as Initial Therapy for Patientswith Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2015; 373:2425-2437