下调免疫检查点受体的CD19 CAR-T细胞疗法获批临床，新的治疗思路值得探究

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近日，总部位于韩国大田的生物技术公司Curocell宣布，其自主开发的用于治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的CD19 CAR-T细胞疗法CRC01获得了韩国食品药品监督管理局（MFDS）的IND批准，1/2期临床试验预计不久后展开。

值得一提的是，CRC01是一款通过下调免疫检查点受体PD-1以及TIGIT的CAR-T细胞疗法，下调的目的是解除微肿瘤环境中的免疫抑制。这种思路源于虽然CAR-T细胞治疗目前临床治疗中已经取得了不错的治疗效果,但是回输患者体内的CAR-T细胞杀伤活性仍会被免疫抑制性途径所削弱。

图片来源：Curocell官网

众所周知，免疫检查点是免疫系统中起抑制作用的调节分子，它对于机体维持自身耐受，防止自身免疫反应，控制免疫应答时间、强度使组织损伤最小化等过程中发挥着重要作用。当把免疫检查点受体下调后，相应的免疫抑制作用就会减弱，从而体内的免疫反应就会增强，这种操作类似于将免疫检查点抑制剂与CAR-T细胞疗法联合使用，发挥更强大的免疫疗效。

其实，这种治疗思路早在2017年我国中国人民解放军军事医学科学院就已经研究过，主要通过PD-1抗体封闭或PD-1下调联合CD19 CAR-T细胞疗法，治疗B细胞来源的急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者，评估其临床前安全性和有效性。

其体外研究首次证明PD-1抗体封闭能增强抗CD19CAR-T细胞对靶细胞（NALM-6、Raji和OCI-Ly10）的细胞毒性作用；PD-1下调能增强抗CD19 CAR-T细胞杀伤活性；但PD-1抗体封闭并不能增强抗CD19 CAR-T细胞与NALM-6肿瘤细胞共孵育后干扰素-γ（IFN-γ）的分泌,而PD-1下调能显著增强抗CD19 CAR-T细胞的干扰素-γ（IFN-γ）分泌;。

动物实验结果显示PD-1抗体封闭或PD-1下调联合CD19 CAR-T细胞在B-ALL模型（NALM-6）中虽然没有导致严重毒副作用,但是无法延长小鼠生存时间和发病时间；另外，研究人员还展开了3例患者的I期临床试验，结果显示2例患者对CAR-T治疗产生了反应，达到完全缓解，1例患者治疗失败。其中2例治疗有效患者中有1例患者治疗后产生了细胞因子释放综合症,该患者血清中IL-6和CRP治疗前后急剧变化,体温升高,后经2次托珠单抗和1次地塞米松联合治疗得以缓解。

这一研究结果实际上已经证明，下调或阻断免疫检查点联合CAR-T细胞疗法是值得探究的治疗新思路。随后，国内外类似此思路的研究相继展开，更多的针对实体瘤。

2月18日，《BMJ》旗下的国际一流学术期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》（IF=10.252）杂志上发表了一篇关于上海细胞治疗集团钱其军教授科研团队和上海市第十人民医院许青教授临床团队，使用CAR-T自分泌PD-1抗体用于实体肿瘤治疗的研究成果，标题为“αPD-1-mesoCAR-T cells partially inhibit the growth of advanced/refractory ovarian cancer in a patient along with daily apatinib”。

临床案例报告中显示，一名54岁的晚期卵巢浆液性腺癌女性患者在2018年10月肿瘤复发时，接受了PD-1-meso CAR-T自体细胞疗法首次输注，随后于2019年1月接受了第二次输注，治疗结果表明其无进展生存5个月，生存达17个月。据悉，这是国际上首个自分泌PD-1抗体CAR-T细胞联合疗法治疗实体瘤的成功案例，可以说是阻断免疫检查点与CAR-T细胞疗法的进阶版本。

自表达PD-1抗体CAR-T细胞（aPD1-CAR T）是通过基因工程改造T淋巴细胞，使其在表达特定嵌合抗原受体（CAR）识别肿瘤细胞的同时，可以自分泌PD-1抗体，从而突破实体肿瘤免疫微环境的限制，激发外源性CAR-T与内源性肿瘤侵润T细胞的双重抗瘤机制，起到协同杀伤肿瘤的作用。

钱其军团队表示，和CAR-T细胞疗法不同，PD-1/PD-L1抑制剂一开始就针对实体肿瘤，两者可各取其长处有效结合，使用CAR-T细胞来表达PD-1抗体从而帮助CAR-T细胞解除抑制，同时助力PD-1抗体在局部形成高浓度解除环境抑制，从而更好地调动免疫细胞。

这一改造思路极有可能在未来成为CAR-T细胞疗法攻克实体瘤的一大途径。在肿瘤癌症疾病中，CAR-T因其独特的免疫机理，使其在实体瘤疾病治疗中存在潜在的T细胞耗竭、脱靶现象、肿瘤微环境免疫抑制、细胞因子风暴毒性等问题，目前已上市及已进入临床的细胞疗法绝大多数是针对血液疾病，可见通过新的治疗思路和改造技术来解决这些困境是非常有必要的。

参考来源：

1.https://www.biospace.com/article/releases/curocell-announces-korean-fda-clearance-of-the-ind-for-crc01-a-first-in-kind-immune-checkpoint-receptors-downregulated-cd19-car-t-therapy/

2.https://curocellbtx.com/

3.CNKI知网

4.http://www.whb.cn/zhuzhan/yiliao/20210220/392778.html

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李旭  西湖大学 

功能蛋白质组学与复杂疾病实验室主任

李旭研究员，2004年本科毕业于清华大学生命科学与技术系，2009博士年毕业于美国南加州大学药学院，随后在美国希望之城国家医学中心、安德森癌症中心历任博士后、讲师。2018年2月全职回国加入西湖大学，任功能蛋白质组学与复杂疾病实验室主任。实验室结合功能蛋白质组学、生物信息学及分子生物学实验方法，系统研究复杂疾病的发病机制，以指导相关疾病的诊断与靶向治疗。近年来发表SCI学术论文30余篇，作为通讯作者的研究发表在Cell Research、EMBO J、Cell Reports等杂志上。目前李旭研究员团队致力于开发针对新冠肺炎、急性淋巴细胞白血病、恶性外周神经鞘瘤、阿尔兹海默症等复杂疾病的靶向药物及联合治疗方案。

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