药物研发的命运之门——早期立项决策
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2021年3月20号—21号，生物医药年轻厂牌bioSeedin（柏思荟）举办的第三期抗体药workshop模块—《抗体药新靶点、新项目选择》课程在上海张江成功开展，在抗体药研发十分火热的今天，现场迎来了许多不断追求创新的制药人。大家欢聚一堂，共同学习和讨论抗体药早期立项的靶点选择和设计策略。
01
免疫治疗研发概述
在Section 1，Mason简单介绍了目前获得抗体的三种方式：杂交瘤，记忆B细胞永生化，转基因小鼠，随后详细展开分享了抗体药序列优化的策略，其中重点阐述VDJ重排和AID(activation-induced cytidine deaminase)介导体细胞重排。在抗体亚型的选择上，Mason表示不同类型的抗体，其理化性质、ADCC和CDC效应不同。目前研究较热门的抗体亚型是IgG2亚型，并和大家探讨选择IgG2较多的的原因和IgG2的优势。
在Section 2阶段，Mason带领大家比较杂交瘤和记忆B细胞永生化的优势和局限性。Section3中， Mason分享了7种antibody display技术的发明史以及擅长这些展示技术的药企，使大家在学习到7种antibody display技术的原理和应用的同时，对全球抗体药公司antibody display技术有一个全面的认识。接着Section4，Mason分享了抗体药物活性评估的方法，重点介绍CDX（Cancer Cell Derived Xenograft）和PDX （Patient Derived Xenograft）模型在药效评估中的差异。最后，Mason介绍了其创始公司——MedAbome, Inc. 正在研发的胰腺癌抗体在临床前令人振奋的效果，大家都非常期待该抗体后续的临床表现，希望该抗体在不久的将来可以给“癌中之王”的胰腺癌的治疗带来曙光和突破。
02
肿瘤抗体药研发及立项
20号下午，岸迈生物CMO彭彬博士就抗肿瘤抗体临床药的研发给大家带来精彩的分享。彭博士首先概括了目前抗肿瘤抗体药的临床应用和研发现状，之后详细向大家分享了热门肿瘤靶点的机制及未来展望，使在场的成员更加清晰的了解到抗体药的研发进展过程。
继第一个发现的免疫检查点CTLA-4之后，PD-1引爆了肿瘤免疫治疗的热潮，研究人员通过回顾肿瘤循环过程，发现了一些免疫激活及免疫抑制因子，为之后的靶点选择提供了思路。彭博士表示双抗在肿瘤治疗的市场中，进入临床的项目正在逐年上升，研究的靶点超70个，其中CD3，HER2，EGFR为现阶段的热门靶点。彭博士还强调双抗以FDA法规为指导原则，CD3靶点作为导向，并延伸讲到双抗的发展史，设计类型，机理，靶点选择等内容，以Regeneron的REGN197双抗药物作为case，分析中国双抗药物在全球的开发速度及进展。最后以公司临床阶段的cmet/EGFR双抗药物EMB-01为例，分析相同靶点下与强生及Merus研发药物的不同点，在药物作用机理及临床结果等方面各有千秋。彭博士最后以抗体药物TGN1412失败的案例分析为药物研发学者们提供了宝贵的建议。
03
自身免疫性疾病抗体药研发及立项
21号上午，华奥泰生物的CEO朱向阳博士和新药研发副总经理占一帆博士共同为大家带来自身免疫疾病抗体研发及立项的分享介绍。朱博士首先展示了自身免疫病领域约20个新靶点的机制和潜力治疗领域，给大家带来新的方向。随后，朱博士以其在BI领导开发并上市的risankizumab为例，引出华奥泰临床一期的IL23抗体药，详细阐述IL-23靶点的机制和抗体药物设计的考量。
朱博士表示在IL-23免疫抗原的设计中，由于此靶点的特殊性，研发人员尝试了抗体不同表达的设计方案，通过多次的免疫，筛选和人源化优化，筛选出4个候选抗体，然后通过抗体序列，表位分析，活性分析， 药理药效试验，抗体的作用机理，确认BI655066为最优的IL-23抗体。基于其独特的设计思路和临床前实验数据，朱博对BI655066成为IL-23 best in class 充满信心。针对此案例，现场提问气氛非常活跃，大家向朱博士请教了20多个相关问题，从BI655066的研发策略，与同事合作关系，到职场中如何成功推进项目进行了充分讨论，并且以实际经历，告诉大家在药物开发过程中，需要和上层领导保持良好关系，才能强有力的推进一个好药的进展；此外，只要你有能力，解决问题的方法有多种，做好药物，更需要正确的药物认知和相对执着，才能更好的推进。
在下半场分享中，占博从转化医学角度出发，对靶点选择进行了深度剖析。首先为大家阐述了自身免疫疾病复杂的发病机理，娓娓道来转化医学如何促进新靶点的发现。占博以系统性红斑狼疮的治疗为例，分享靶向浆细胞样树突细胞优于靶向B细胞的原因，并提到pDC的靶点：CD123（phase 1）, BDCA2(phase 2)。占博士总结到：药企转化医学应着重于选择正确的与疾病相关的生物学相应分子靶标，确定临床试验患者人群和生物标志物，并且可以通过转化医学研究可以充分挖掘上市后药物的适应症。占博从实际出发，和大家分享了华奥泰的IL-17和IL-36抗体药物立项案例，和大家一起探讨选择这两个靶点的出发点以及整个项目的设计方案。在互动环节，除了立项中遇到的常见问题，大家围绕自免领域已上市药物的成功和失败经验进行了充分的讨论，并一起探讨新靶点的潜力以及需要注意的风险。通过上午两位导师的分享和讨论，大家加深了对自免抗体研发立项的认识把握。
04
CAR-T（基因治疗）治疗研发及立项
21号下午，邦耀生物联合创始人杜冰博士分享的主题为CAR-T （基因治疗）领域的治疗研发及立项。杜博士首先介绍了T细胞和NK细胞杀伤肿瘤细胞的机制，并表示CAR-T细胞疗法具有治疗更精准，多靶向更精准，杀瘤范围更广，效果更持久的治疗优势，但该疗法目前在临床面临治疗后的肿瘤耐受和诱导细胞因子风暴的问题。对于CAR的改造，杜博士详细介绍了Altering the Cytokine Miller, Engineering Direct Interactions, Combining Small Molecules with CAR T Cells三种策略。同时，杜博士还和现场的朋友们讨论Selecting of a cell population(CD26 high T cells γδ T细胞)和Synthetic Universal CARs(SUPRA, Anti-tag CARs)不同T细胞亚型在CAR中的应用。
除了CAR-T, 杜博士还详细分享了NK， Macrophage, Treg cell等新型免疫细胞治疗技术的制备方法和研究现状。CAR-T的发展离不开基因编辑技术，杜博士和大家分享了ZFN, TALEN, CRISPR常见的三种基因编辑技术的优缺点以及在细胞治疗领域的应用。重点介绍了非病毒定点整和的Quinine CART Tm 技术，其非病毒系统具有成本低，制备简单，安全性高的优点，而定点整合可用于制备增强型CAR-T(PD-1敲除）和通用型CAR-T，并具有定点整合独特的产品质量稳定优势，有望在细胞治疗领域大放光彩。
众所周知，CAR-T目前在血液瘤表现优异，而对于发病率较高的实体瘤确一直效果不尽如人意。针对此类问题，杜博士分析了TCR-T相对于CAR-T在实体瘤中的独特优势和基因编辑技术在TCR-T细胞制备中的应用。对于有望大大降低细胞治疗成本和生产周期的通用型CAR-T，杜博士以CELLECTIS公司，亘喜，CRISPR Therapeutics 公司的通用型CAR-T为例，和大家一起探讨通用型CAR-T的研发策略和制备流程。最后，杜博士和听众们一起展望基因编辑创造CAR-T的无限可能，大家都由衷的感慨细胞治疗的发展速度和未来光明的前景，势必会成为制药界的下一个风口。
小结
为期两天的《抗体药新靶点、新项目选择》分享，涵盖了肿瘤、自免领域单抗，双抗和细胞治疗的立项选择等丰富干货。嘉宾们以他们在抗体药研发的多年经验和大量成功及失败案例的剖析与讨论，紧跟行业热点，帮助大家在立项初期的靶点机制、抗体生产和临床试验方案设计等方面建立全方位的视角。积极学习的小伙伴们就自己关心的问题同嘉宾们进行了热烈的讨论，明晰了之后的立项方向，共同期待抗体药治疗领域的百家争鸣。
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