2021年终盘点 | Top 10 License 交易
PREFACR前言
授权合作(License)是这两年国内医药领域出现的一种产品引入方式。依据引入方向不同，License可以分为License-in和License-out两类，其中前者是引入方付费向授权方购买许可，后者则是授权方收费向引入方授予许可。License-in具有自身显著的优势，能让生物科技企业迅速蜕变为生物制药企业.同时也可以弥补自己管线的不足,从而合理的引进资源,实现弯道超车；实际上,License-out的难度比License-in要更大。License-out的完成,尤其是对巨头企业的输出。从科研的角度，这说明了药企的科研实力受到行业的认可.而借助License-out，企业可以在短期内获得充足的现金流支持，得以进一步进行研发工作。
据相关资料，截至2021年12月，国内医药行业License-in交易已超过120起。在数量和总交易金额上，都远远超过了去年（108起）的数字。与之相对的，中国医药行业共发生了50多起起对海外企业的授权交易，其中创新药项目License out交易占比接近一半，多集中于肿瘤领域。无论是从药物的种类或者是适应症的选择，都较以往有了很大进步。接下来各选Top10交易，以飨大家。
01
Top 10 License-in
注:数据来源于网络整理.不完全统计截至2022/1/3(单位:亿美元)
2021年6月16日，再鼎医药宣布，其全资子公司与创新抗体生物制药公司MacroGenics就有关四个免疫肿瘤分子的项目达成合作和许可协议。此次合作的第一个项目是通过MacroGenics的DART®平台研发的双特异性分子，其靶点在多种实体瘤中均有表达。作为新一代DART®双特异性分子，其将在保持抗肿瘤细胞活性的基础上最大程度地降低细胞因子释放综合征。第二个合作项目将由MacroGenics进行选定。再鼎医药将拥有这两个在研产品在大中华区、日本和韩国的商业化权利。
根据协议，MacroGenics将从再鼎医药获得2,500万美元预付款和3,000万美元的股权投资，预计股票发行将于2021年第二季度末完成。此外，MacroGenics将有资格获得高达14亿美元的潜在开发、注册和商业化里程碑付款。
再鼎医药先后已与赛诺菲、GSK/Tesaro、再生元、MacroGenics等国外药企达成十余项交易。不完全统计，今年再鼎医药至少已启动9项. 如此豪气地“买买买”，对现金流应该是个不小的考验。
02三个未披露靶点的siRNA药物(Silence Therapeutics): 13亿美元
2021年10月15日，翰森制药集团有限公司与Silence Therapeutics，于今日宣布订立许可协议。双方基于Silence独有的mRNAi GOLD平台合作开发针对三个未披露靶点的siRNA药物。
根据许可协议，在完成 Ⅰ 期临床研究后，翰森制药将拥有前两个靶点在中国（包括香港、澳门及台湾）许可的独家选择权。对于第三个靶点，翰森制药还将在新药临床试验申报时获得全球权利许可的独家选择权，并将负责第三个靶点选择权行使后的所有开发活动。
翰森制药将支付1,600万美元首付款，Silence Therapeutics有望收到包含研发、注册及商业化里程碑在内最高超过13亿美元潜在里程碑付款以及销售额分成。
03靶向LAG-3通路的新型抗体LBL-007(维立志博): 7.42亿美元
12月14日，百济神州与维立志博宣布，双方达成一项授权和合作协议，授予百济神州LBL-007的全球研发和生产许可，以及中国境外的独家商业化权利。LBL-007是一款靶向LAG-3通路的新型抗体。根据协议条款，维立志博将获得3000万美元首付款，并在达成临床开发、药政批准和销售里程碑事件后，有资格获得至多7.42亿美元的总交易额款项，及在授权地区的两位数分级销售特许使用费。
LAG-3是活化的T细胞上表达的一种免疫检查点受体，之前一度因为FGL1的配体的出现重新引领开发热潮。此前，LBL-007已证明能够与人类LAG-3特异性结合，刺激IL-2释放，阻断LAG-3与MHC II和其他已知配体的结合。目前，LBL-007已获得美国和中国的临床试验许可，在中国已经完成1a期临床试验，正在进行1b/2期临床试验。
04BLU-945; BLU-701(Blueprint): 5.9亿美元
11月9日，再鼎医药宣布了两项“license-in”独家许可协议。其中一项较大的交易为：在大中华区开发和商业化Blueprint公司研发的新一代表皮生长因子受体（EGFR）非共价酪氨酸激酶抑制剂BLU-945和BLU-701。这项合作预付款为2500万美元。
虽然靶向治疗改善了EGFR驱动的非小细胞肺癌患者的治疗，但耐药依然不可避免，T790M和C797S是靶向治疗中极为常见的靶向耐药机制。为了应对这些挑战，BLU-945和BLU-701有潜力被用作单药治疗或与其他药物联用，以克服或预防多线治疗的靶向耐药问题。此外，通过此次合作BLU-945或BLU-701将有机会与再鼎医药其他肺癌候选药物联用，以解决其他脱靶耐药突变问题。
05Varoglutamstat和PBD-C06(Vivoryon Therapeutics): 5.65亿美元
6月29日，先声药业宣布与德国专注小分子创新药开发的生物技术公司Vivoryon Therapeutics就阿尔茨海默病治疗药物达成区域战略合作，交易金额超过 5.65 亿美元。
根据协议，先声将获许在大中华地区开发和商业化两种由Vivoryon开发的AD药物，分别是口服小分子谷氨酰肽环转移酶（QPCT）抑制剂Varoglutamstat (PQ912)，和单克隆抗体PBD-C06。Varoglutamstat目前处于临床Ⅱb期阶段，PBD-C06 则尚处于临床前研究阶段，二者均靶向被称为N3pE（pGlu-Abeta）的β-淀粉样蛋白（Aβ）亚型。
06腺相关病毒sL65衣壳：LB-001（LogicBio Therapeutics）: 5.64亿美元
2021年4月27日，北海康成制药有限公司（北海康成）宣布与LogicBio Therapeutics达成战略合作并签订授权及许可协议。北海康成获得了新型肝靶向腺相关病毒（AAV）sL65衣壳的全球授权，开发针对法布雷病、庞贝氏病及其它两个适应症基因疗法。同时也获得甲基丙二酸血症在研基因编辑疗法LB-001在大中华区的独家授权选择权。
07BTK抑制剂SN1011（中国抗体、信诺维）: 5.61亿美元
2021年9月17日,中国抗体、信诺维宣布与云顶新耀达成合作协议，将BTK抑制剂SN1011（XNW1011）全球范围的肾脏疾病领域开发和商业化的权利授权给后者。根据协议内容，云顶新耀将支付1200万美元预付款（中国抗体400万美元、信诺维800万美元），以及5.49亿美元里程碑金额（中国抗体1.83亿美元、信诺维3.66亿美元），合作总金额高达5.61亿美元。
SN1011是一款第三代可逆共价BTK抑制剂，其设计在治疗类风湿关节炎、天疱疮及系统性红斑狼疮长期用药方面具备更高选择性及更好的疗效. 经临床前研究结果证实，XNW1011是一种有效的BTK抑制剂，耐受性好且适合长期用于治疗B细胞相关的自身免疫疾病。在已经完成的1期试验中，它也展现了较好的安全性和药代动力学特性。
083款mRNA疫苗(Providence Therapeutics): 5亿美元
9月13日, 云顶新耀宣布与mRNA药物和疫苗开发公司Providence Therapeutics达成两项最终协议：第1项协议是关于在大中华区、东南亚、巴基斯坦等亚洲新兴市场获得Providence的mRNA新冠候选疫苗的授权许可.此次云顶新耀引进的 mRNA 新冠候选疫苗PTX-COVID19-B目前正处于2期临床试验阶段；第2项协议是关于建立广泛的战略合作伙伴关系，利用 Providence 的mRNA 技术平台在全球开发mRNA产品。聚焦在肿瘤和自身免疫疾病领域开发疫苗和药物。
0914亿美元CD47单克隆抗体IMC-002(ImmuneOncia): 4.705亿美元
3月31日，思路迪医药(3D Medicines)宣布，公司从ImmuneOncia Therapeutics获得新一代抗CD47单克隆抗体IMC-002肿瘤适应症在大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾地区）的开发、生产和商业化的独家授权。根据协议条款，思路迪医药将支付800万美元的首付款，及未来最高达4.625亿美元的开发和商业里程碑付款，并基于IMC-002在大中华区年度净销售额支付一定比例销售特许使用费。
IMC-002与人CD47亲和力强，可以最大限度地提高疗效，而不会出现与红细胞结合或引起贫血等其他在研CD47抑制剂常见的副作用。目前，该在研药物处于全球1期临床开发阶段。
10CD47单克隆抗体IMC-002(ImmuneOncia): 4.565亿美元
10 月 12 日，翰森制药与 OliX 制药公司达成合作，在中国利用 OliX 制药公司的 GalNAc-asiRNA 平台针对多个靶向肝细胞的产品进行开发，涉及领域包括心血管、代谢及其他适应症. 翰森制药将拥有这些疗法在中国的独家商业权益，OliX制药将拥有中国以外其他地区的权益，且将收到650万美元的首付款及最高超过4.5亿美元基于重要里程碑的特许权许可分成。
02
Top 10 License-out
01Ociperlimab(百济神州): 27.95-28.95亿美元
2021年12月20日，百济神州与诺华达成协议，双方将在北美、欧洲和日本共同开发、生产和商业化百济神州在研TIGIT抑制剂ociperlimab。此外，双方还协议授予百济神州在中国境内指定区域营销、推广和销售5款已获批的诺华抗肿瘤药物的权利。
作为全球第三个进入临床三期的TIGIT抗体，Ociperlimab是一款强效TIGIT抑制剂。自2020年罗氏引发TIGIT热潮以来,多款相同靶点抗体药物已经进入临床阶段. Ociperlimab是推进较快更为决断的一款.目前针对肺癌、食管鳞状细胞癌和宫颈癌的6项全球性试验正在开展.其中AdvanTIG-301、AdvantTIG-302两项全球3期临床试验正在探索Ociperlimab与抗PD-1抗体药物百泽安联合用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。
根据协议条款，百济神州将从诺华获得3亿美元的现金预付款，并在诺华于2023 年年中前或年中到2023年年底期间行使独家的、基于时间的选择权时额外获得6亿或7亿美元付款，取决于获取所需的反垄断批准。此外，诺华行使选择权后，百济神州有权获得至多7.45亿美元的药政获批里程碑付款、11.5亿美元的销售里程碑付款，以及许可地区的销售提成。
02维迪西妥单抗(荣昌生物) ：26亿美元
2021年8月8日，荣昌生物与国际知名生物制药公司西雅图基因（Seagen）达成一项全球独家许可协议，开发和商业化其ADC新药维迪西妥单抗。
作为我国首个获批上市的民族原研抗体偶联药物（ADC）, 维迪西妥单抗在今年6月份获批晚期胃癌治疗适应症后,12月份已经入选医保目录。对于这款药物的偶联物, 药物结构包括三部分: (1) 抗人表皮生长因子受体2胞外区(HER2 ECD)抗体(2)连接子(MC-Val-Cit-PAB, Linker ) (3)细胞毒素单甲基澳瑞他汀E (Monomethyl Auristatin E, MMAE)。除胃癌与乳腺癌以外, 尿路上皮癌也有很大突破, 联合PD-1单抗治疗一线转移性尿路上皮癌疗效惊人，在HER2有表达的病人中，客观缓解率达到100%，有望实现尿路上皮癌一线治疗的重大突破。该适应症正在美国进行II期临床试验。
根据协议条款，荣昌生物从此次交易中获得的潜在收入总额将高达26亿美元，包括2亿美元首付款和最高可达24亿美元的里程碑付款，同时，荣昌生物将获得维迪西妥单抗在西雅图基因区域净销售额从高个位数到百分之十几的梯度销售提成。西雅图基因获得在荣昌生物区域以外的全球开发和商业化权益，荣昌生物将保留在亚洲区（除日本、新加坡外）进行临床开发和商业化的权利。这一交易数额在当时也刷新了中国制药企业单品种海外授权交易的最高纪录。
03替雷利珠单抗(百济神州): 22亿美元
2021年1月12日，百济神州与诺华达成一项合作与授权协议，在多个国家包括美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本开发、生产和商业化抗PD-1抗体百泽安（替雷利珠单抗）, 双方将在上述国家对百泽安进行共同开发。根据协议，百济神州将获得6.5亿美元的预付款，至多13亿美元的付款注册里程碑付款、2.5亿美元的销售里程碑付款，以及百泽安在授权地区未来销售的特许使用费。
此前,在中国，替雷利珠单抗已有两项适应症批准并由百济神州实现商业化--至少经过二线疗法的经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）及PD-L1高表达的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）。近一年过去,替雷利珠单抗已经增加了三个适应症: 包括一项联合化疗用于治疗一线晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者、一项联合化疗用于治疗一线晚期非鳞状NSCLC患者以及一项用于治疗既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌患者的适应症。12月28日，根据国家药品管理局（NMPA）公示，百济神州抗PD-1抗体替雷利珠单抗的第六个适应症上市申请已进入在审批状态，用于治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二或三线局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
04AI平台辅助的代谢性疾病领域的创新疗法(锐格医药)：15.5亿美元
12月10日，上海齐鲁锐格医药和礼来公司联合宣布一项研究合作和专利许可协议，双方将在未来数年内在临床前药物开发、临床研究及商业化方面展开密切合作，共同开发针对代谢性疾病领域的创新疗法。
根据协议条款，锐格医药授予美国礼来一项关于锐格医药的知识产权许可，美国礼来可选择延长该项许可。礼来将负责除大中华区（包括中国大陆、香港、澳门及台湾）外的临床开发、生产及商业化。锐格医药将保留在大中华区的上述权益，同时将获得总计5000万美元的预付款，其中包括部分股权投资。另外，锐格医药还将获得最高15亿美元的潜在临床前、临床开发和商业化里程碑付款，以及个位数至较低两位数的全球销售分成。
据悉，锐格医药拥有的AI辅助新药研发CARD平台深度融合了包括结构生物学、计算化学、生物学、药物化学、临床开发等跨学科知识与行业经验。公司已在短时间内已经建立了自己的核心技术平台和含15个候选药物的研发管线，目前进展最快的产品为口服小分子GLP-1R 激动剂已经完成1期临床试验，另两个候选药物已经进入IND阶段。
05Galectin-9、CXCR5和CCR8(高诚生物)：11.25亿美元+3500万美金
2021年6月17日，高诚生物与FibroGen达成了一项包含Galectin-9、CXCR5和CCR8三个在研项目的合作。根据协议条款，FibroGen获得高诚生物Galectin-9项目所有抗体的独家授权许可，及CXCR5和CCR8项目所有抗体的独家开发、生产和商业化授权选择权。高诚生物则将获得2500万美元首付款，三个项目的总计金额最高可达11亿美元的里程碑付款， 以及项目特许权使用费。事实上, Fibrogen已于2021年12月20日扩大合作协议，行使选择权，获得高诚生物CCR8抗体HFB1011的全球权益，支付对价为3500万美元预付款，之后还将支付可能的里程碑金额和销售分成。
高诚生物通过特有的液滴微流控单细胞分析技术，结合先进的数据智能分析方法开发目标领域的抗体。Galectin-9项目的先导候选抗体预计将于2023年第一季度进入临床开发阶段。CXCR5和CCR8项目的先导候选抗体预计将于2023年中期进入临床开发阶段。对于CCR8这个靶点越来越多的的公司选择加入开发. CCR8在外周血和正常组织细胞上较少表达，但在乳腺癌、结直肠癌和肺癌等肿瘤微环境中的浸润性调节性T细胞(Treg)表面存在特异性上调。CCR8抗体可以介导Treg的清除，从而增强对于肿瘤细胞的免疫杀伤。目前对于Treg的新流行靶点主要有,TIGIT,CCR8,CD25等,之前的研究中也有开发CTLA4,OX40,ICOS等靶点的抗体药物。
06特瑞普利单抗(君实生物)：11.1亿美元
2021年2月1日，君实生物与Coherus BioSciences就PD-1单抗特瑞普利单抗（商品名：拓益）在美国和加拿大的开发和商业化达成合作。
根据协议条款，君实生物将授予Coherus特瑞普利单抗和两个可选项目（如执行）的许可，并获得总额最高达11.1亿美元的首付款、可选项目执行费和里程碑付款。君实生物将与Coherus共同开发特瑞普利单抗，由Coherus负责美国和加拿大的所有商业活动。君实生物将授予Coherus JS006（抗TIGIT单抗）和JS018-1（新一代改良IL-2细胞因子药物）的选择权，以及2个早期阶段检查点抑制剂抗体药物的优先谈判权。
特瑞普利单抗后期开发重点放在了行术前新辅助或术后辅助治疗.目前亚洲第一个（全球第三个）围手术期的非小细胞肺癌辅助治疗的结果振奋人心。2021 ASCO会议的数据显示，特瑞普利单抗联用化疗新辅助治疗NSCLC后（n=33），96.7%的患者达到R0完全切除，MPR达到66.7%，病理完全缓解（pCR）为45.5%。随着新辅助或术后辅助治疗适应症的申报上市,市场也随之打开数十倍以上。君实生物丰富的研发管线也是多点开花,相信未来的发展也是不错!
07奥布替尼(诺诚健华)：9.375亿美元
7月12日，诺诚健华和渤健就BTK抑制剂奥布替尼达成许可及合作协议。奥布替尼是共价结合的BTK抑制剂，具有高选择性和血脑屏障渗透性. 具有抑制中枢神经系统中的B细胞和髓样细胞的功能的潜力，有望为所有MS亚型的疾病进展提供有益的临床价值。在肿瘤领域，奥布替尼已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗复发/难治 慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R SLL）、以及复发/难治套细胞淋巴瘤 （R/R MCL） 两项适应症。
根据协议条款，诺诚健华授予Biogen奥布替尼在多发性硬化领域的全球独家权利，以及除中国（包括香港、澳门和台湾）以外区域内的某些自身免疫性疾病领域的独家权利，而诺诚健华保留奥布替尼在肿瘤领域的全球独家权利，以及某些自身免疫性疾病在中国的独家权利。诺诚健华将获1.25亿美元首付款，最多8.125亿美元的潜在临床开发里程碑和商业里程碑付款，以及净销售额在百分之十几范围内从低至高的分层特许权使用费。
08伏美替尼(艾力斯)：8.05亿美元
2021年6月30日，艾力斯与 ArriVent就伏美替尼在海外市场的开发及商业化达成合作。伏美替尼是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）.此前已获批用于EGFR突变非小细胞肺癌患者的二线治疗。伏美替尼一线治疗晚期NSCLC临床研究（FURLONG）已经在11月宣布达到主要研究终点,具有显著统计学意义和临床意义的PFS获益。12月13日, 伏美替尼一线治疗晚期NSCLC适应症上市申请获CDE正式受理。
根据协议条款，ArriVent获得在除中国大陆、台湾、香港和澳门外的地区独家开发（包括研发、生产、进口、出口、使用、 销售等）伏美替尼的权利。艾力斯将获得4000万美元的首付款，累计不超过7.65亿美元的研发和销售里程碑款项，销售提成费，以及ArriVent一定比例的股份。同时，ArriVent将成为艾力斯的参股公司。
09NBL-015(石药集团/新石生物)：6.4亿美元
2021年8月17日，石药集团宣布，已与Flame Biosciences就Claudin 18.2单抗NBL-015达成合作。12月8日和10日，石药集团子公司新石生物分别在中国和美国注册了Claudin 18.2单抗NBL-015的一期临床研究。该一期临床由复旦大学附属中山医院刘天舒教授主持，计划入组410例癌症患者。在Claudin 18.2靶向药物的临床研究中，NBL-015的规模最大。其它仅信达生物超过400例，在一期临床中同时探索与PD-1抗体信迪利单抗的联合治疗。
根据协议条款，石药集团将授予Flame Biosciences在大中华（包括中国大陆、香港、澳门及台湾）以外地区开发、制造及商业化其全人源抗Claudin 18.2单抗NBL-015的独家权利。此外，石药集团将利用其NovaTE双特异性抗体技术平台与Flame Biosciences合作发现及临床前开发两款新型双抗，所有开支由Flame Biosciences承担，并其后授予Flame Biosciences在区域开发、制造及商业化两款双抗的独家权利。石药集团有权获得750万美元的首付款、最多1.725亿美元的开发里程碑款和4.6亿美元的销售里程碑款，以及销售提成。
10TDI01(中国生物制药/泰德制药)：5.175亿美元
2021年2月24日，中国生物制药宣布，其附属公司泰德制药与Graviton Bioscience公司就TDI01签署TDI01的独家许可协议。根据协议条款，泰德制药授予Graviton在除大中华区以外的所有地区开发和商业化TDI01的权利，并有权获得Graviton支付的首付款，开发、监管、销售的里程碑款，以及净销售额的特许使用费，总额最高达5.175亿美元。
TDI01是Rho/Rho相关捲曲螺旋形成蛋白激酶2 (ROCK2) 的高选择性抑制剂，为口服小分子药物，用于治疗肺纤维化、非酒精性脂肪肝炎等。
有意思的是Graviton Bioscience公司的创始人Samuel Waksal博士之前创立的Kadmon(今年9月被赛诺菲收购)也开发过一种ROCK2抑制剂.在国内与烨辉医药组建合资公司，在中国市场专门开发和商业化处于II期临床的选择性ROCK2抑制甲磺酸贝舒地尔片（Belumosudil，KD025/BN101），用于治疗移植物抗宿主病（GVHD）。2021年11月烨辉医药已向NMPA提交NDA申请。
从资本市场角度来看，随着对中国医药的任职的增加,投资者的专业性越来越强，相信很快会出现不小的变化。加之创新门槛持续提升，资本市场更青睐尚未验证的创新靶点。而未被验证的靶点有望革新治疗方式，具有较高临床价值，市场潜力较大又尚未形成明显竞争格局。都在考虑如何寻找下一个HER2，PD-1，CLDN18.2...而避免成为拥挤赛道中跑的慢的.。而矛盾的是想要在新靶点，新适应症中开掘早，站得稳，就要求开发者必须眼光和耐力并存,随时调整姿势，跟时间赛跑。无论是License-in 亦或是License-out，都是中国药企加速全球化的表现，未来License-in/out必将迎来一波繁荣景象。
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