【干货】难溶性药物增溶技术研究进展
摘要：
目的：整理概括难溶性药物增容技术研究进展。方法：检索并对难溶性药物增溶技术进行整理概述。结果：难溶性药物增溶技术主要有如下，微粉化/超微粉化技术、制备无定型、固体分散技术、成盐、增溶或助溶技术、环糊精包合技术、微乳化技术、脂质体技术、混合溶剂法、调整PH值法、熔化吸附法、与亲水性聚合物干法制粒、制备电纺多组分复合纳米纤维以及介孔硅材料技术等，上述技术可以提高药物的溶解度或生物利用度。结论：如何应用现有技术和设备，提高难溶性药物的生物利用度，也成为将来药物学研究的一个重要方向。
关键词：难溶性药物，增溶技术，进展
正文：
药物化学进过近100年的发展，取得了巨大的进展，同时结构简单的水溶性的药物分子多数都已被发现，越多越多的新开发药物呈现出结构复杂，水溶性差，在胃肠道吸收较慢，生物利用度低的特点。难溶性药物的增溶技术也随着药物化学发展而取得了很大的进步，近些年不断涌现出一些增溶新技术，新的高分子聚合物等。现就在前人总结的基础上，再次对难溶性药物的增溶技术进行概括综述。
1. 微粉化/超微粉化技术
微粉化指将固体药物粉碎成微粉的过程。微粉是细微粒子的集合体，组成微粉的粒子可小到0.1μm。药物微粉化后其基本特性（如粒子大小、表面积等）直接影响药物的释放与疗效，粒径大小不同疗效差异很大。化是是20世纪70年代以后，为适应现代高新技术的发展而产生的一种物料加工高新技术。超微粉碎，是指利用机械或流体动力的方法克服固体内部凝聚力使之破碎，从而将3毫米以上的物料颗粒粉碎至10-25微米的操作技术。超微细粉末是超微粉碎的最终产品，具有一般颗粒所没有的特殊理化性质，如良好的溶解性、分散性、吸附性、化学反应活性等。因此超微细粉末已广泛应用于食品、化工、医药、化妆品农药、染料、涂料、电子及航空航天等许多领域上。超微粉碎技术能把药物加工成微米甚至纳米级的微粉。
制药工业常采用的药物微粉化技术，主要包括机械研磨、重结晶、冷冻干燥和喷雾干燥等。大体上归为两种方法：(1)在干燥或湿润条件下, 对原材料进行物理研磨；(2)基于溶液的沉积过程。目前普遍使用的药物微粉化技术是基于溶液的沉积过程，随着纳米材料技术的不断发展，一些具备潜在应用价值的药物微粉化制备方法和技术，诸如超临界流体技术、改良的低温冷冻喷淋和溶剂蒸发沉积技术等不断被开发出来。
下面就常用微粉化技术进行介绍：
1.1. 气流粉碎技术
流粉碎是利用气流的能量进行粉碎的。气流粉碎所用的装置，叫做气流粉碎机。气流粉碎机又称流能磨( Fluid Energy Mill)，或称喷射磨(Jet Mill)，是一种高效的超微粉碎设备。与传统的机械式粉碎机原理不同，它是利用高压气体通过喷嘴产生的高速气流所孕育的巨大动能，使物料颗粒发生互相冲击碰撞，或与固定板(例如冲击板)冲击碰撞，达到粉碎目的[1]。幸良红[2]等采用co-JET型气流超微粉碎机将难溶性药物尼群地平微粉化，再制备成缓释片，明显提高了尼群地平的溶出度，同时超微粉化增溶技术制成的缓释片质量稳定，重现性好。
1.2. 超临界流体微粉化制备技术
超临界流体(Supercritical Fluid, SCF)拥有许多一般溶剂所不具备的特性，如密度、溶剂化能力、粘度、介电常数、扩散系数等物理化学性质随温度和压力的变化十分敏感，即在不改变化学组成的情况下，其性质可由压力来连续调节。超临界流体微粉化制备技术是利用改变压力来调节体系的过饱和度和过饱和速率，从而使溶质从超临界溶液中结晶或沉积出来。由于这种过程在准均匀介质中进行，能够更准确地控制结晶过程，因此可以获得平均粒径很小的细微粒子，而且还可控制其粒度尺寸的分布(PSD)[3]。Reverchon等[4]通过半连续超临界流体抗溶剂(SAS)技术方法在不同压力范围制备出平均粒径在0.4-1μm和2.5-5μm的可控粒径的利福平微细颗粒。
1.3. 重结晶技术
通过控制不同的结晶条件，可以得到不同粒径大小的结晶。重结晶法是制备微粉化药物的一种重要方法,关键在于溶剂与沉淀剂及操作条件的确定。根据Violanto[5]等的观点,在药物重结晶过程中应选用两种可以互溶的溶剂与适宜的沉淀剂,药物在溶剂中的溶解度要尽量高，而在沉淀剂中的溶解度要小于千分之一。影响重结晶过程的主要参数有体积比、温度、浓度、搅拌转速和连续相加料速度等。周敏毅[6]等采用布洛芬乙醇溶液与水的体积流量比小于1:2，采用冰水浴低温操作，布洛芬乙醇溶液的浓度在0.16～0.18mol/L之间，搅拌转速800r/min以上，连续相加料速度不超过8mL/min的条件，对布洛芬进行重结晶，得到平均粒径为4μm的微粉化布洛芬，并对所得产品与原药样品在磷酸盐缓冲液中进行溶出度实验，结果表明溶出50%的布洛芬重结晶产品只需1h，而溶出同样多的布洛芬原料药则需要4h；溶出80%的布洛芬重结晶产品需要4.5h，而溶出同样多的布洛芬原料药则需要10h。由此可见，重结晶微粉化明显改善了布洛芬的溶出速度。
1.4. 冷冻干燥技术
真空冷冻干燥在低温、低压下进行，而且水分直接升华，因此赋予冻干产品许多特殊的性能，比如更好的稳定性以及较大的比表面积，更小的颗粒度。张纪尧[7]等利用反溶剂沉淀法，以甲醇为溶剂，水为反溶剂，将辛伐他汀的甲醇溶液与水混合，形成水溶胶，用液氮速冻，经冷冻干燥，得到微粉化的辛伐他汀。并利用扫描电镜(SEM)、X射线衍射(XRD)、红外光谱分析(FT-IR)、差热分析(DSC)、比表面分析(BET)等分析方法对产品的特性进行了表征，此外还测定了微粉化后产品的溶解速率，并和原料进行了对比。结果表明，辛伐他汀粉体粒度随水与甲醇的混合体积比的增加和辛伐他汀的甲醇溶液浓度的减小而减小，同时团聚减小。而混合温度与转速对产品粒径影响不大。当水与甲醇溶液的混合体积比为10:1，辛伐他汀的甲醇溶液浓度为0.1 mol·L−1时，所得药物颗粒为纤维状，短径在500 nm左右，比表面可达10 m2·g−1以上，同时溶解速率比原粉提高近10倍。
1.5. 喷雾干燥技术
喷雾干燥是系统化技术应用于物料干燥的一种方法。于干燥室中将稀料经雾化后，在与热空气的接触中，水分迅速汽化，即得到干燥产品。该法能直接使溶液、乳浊液干燥成粉状或颗粒状制品，达到微粉化的效果。Sarkari等[8]以二氯甲烷为有机溶剂采用喷雾干燥技术制备了卡巴咪嗪的微粉化药物粒子，平均粒径10-17μm, 10min内药物释放超过60%
2. 制备无定型
无定型药物可以通过骤冷、喷雾干燥、研磨等方法直接制得，与晶型药物相比，其分子排列杂乱无序，具有较大的表面能，表现出较大的溶解度，因而成为提高难溶药物溶解度的常用方法之一[9]。无定形无结晶结构无晶格能束缚，自由能大，所以溶解度比结晶型大。利用这一规律，可以将药物转变为无定型状态以提高其溶解度。但无定型不稳定，在制剂生产过程中要注意晶型转化而导致的溶解度下降。固体分散物具有抑晶性，能使药物以无定型状态比较稳定，是提高难溶性药物溶解度常用的方法。
3. 固体分散技术
难溶性药物与适宜载体可以形成固体分散体，由于载体材料的抑晶作用，此时药物以微晶态、无定型态、胶体分散态或分子分散态存在，具有很大的分散度，同时由于载体材料增加了药物的可润湿性，从而在与胃肠液接触后，加快药物的溶出速度，促进药物的吸收，当药物与缓释材料制备成缓释固体分散体时，由于药物的释放必须通过载体材料所形成的网状结构向外扩散，故释放缓慢。常用的速释固体分散体载体有聚维酮 (PVP)，聚乙二醇(PEG)，表面活性剂，乙基纤维素( EC)，丙烯酸树脂等，缓释载体材料有：纤维素类、聚丙烯酸树脂类以及一些蜡质类材料，其制备方法主要有熔融法 、溶剂法、溶剂-喷雾 (冷冻 )干燥法、溶剂-抗溶剂法和共研磨法等。
Bates等研究指出[10,11]，利血平-PVP共沉淀物的比例为1:3和1:6时，溶解50%所需的时间分别为7分和0.5分钟，而机械混合物和纯药物分别为35分和106分钟。从溶解数据可见，1:3和1:6共沉淀物的溶出速率均比其机械混合物高5倍和70倍。比纯药物高15倍和200倍以上。
Corrigan等[12]证实，氢氟甲基叠氮化物与PVP共沉淀物，由于药物结晶受到 PVP的阻抑而形成无定形物和水溶性复合物，因而增加药物的表观溶解度和溶 出速率。当PVP的浓度较高时，其溶解速率比纯药高16倍。同时其表观溶解度和 PVP浓度呈线性关系。
Zhen-ping Wei 等[13]以羟丙基甲基纤维素( HPMC-E15 LV) 为载体材料，制备 HPMC -西沙必利固体分散体，当载体与药物的比例达到4:1时，X-射线衍射实验表明：药物的晶体峰已经消失，形成无定型固体分散体；与西沙必利原料药相比，固体分散体中药物在人工胃液、水和人工肠液中的溶解度分别提高了23914 %、13216 %和11719 %。体外药物释放结果表明：当以水和人工胃液为介质时，药物从固体分散体制备的缓释片中的释放速度要快于用纯原料药制备的缓释片的释放速度，体外释药规律符合 Higuchi’s 动力学方程。
4. 成盐
将某些难溶性的弱酸、弱碱性药物制成合适的盐，能够提高药物的溶解度。具体概念是指在溶液中化合物与带有相反电荷的反离子均电离，然后二者以离子键结合，在适宜的溶剂中以盐的的结晶析出。只有当两者的 pKa 相差合适时才可成盐，否则可能不发生反应或形成共晶。药物盐不仅溶解度比原形药有了很大提高，而且其物理化学性质，如结晶性、吸湿性、熔点等也得到了改善。
非甾体抗炎药萘普生，其溶解性差，通过与氢氧化钠反应形成萘普生钠，萘普生钠盐可以增加药物的溶解度，便于药物的溶出，有利于机体对药物的吸收利用。
糖精是一种弱酸，可以同水难溶性药物形成糖精盐，从而增加药物的溶解度。成盐不同于共结晶，共结晶是依靠氢键作用结合在一起，每种物质有其自己的物理特性；形成糖精盐则主要是依靠质子化作用使活性药物成分和糖精结合在一起。
抗癌药槲皮素与L-精氨酸反应，形成槲皮素精氨酸复合物，可显著提高槲皮素的溶解度，从而提高药物在体内的吸收和生物利用度[14]。
5. 增溶或助溶技术
当药物在水中的溶解度较小时，可以加入第三种物质(助溶剂)或者加入表面活性物质(增溶剂)来增加药物的溶解度。比较常用的增溶剂包括十二烷基磺酸钠，吐温类等。
5.1. 增溶
增溶系指在难溶性的药物水溶液中加入表面活性剂使其溶解度增加的方法。加入的表面活性剂称为增溶剂。增溶机制是表面活性剂形成胶束。胶束是由多个表面活性剂分子聚集而成，其内部相当于液态的碳氢化合物，根据相似相溶的原理，非极性溶质较易溶于胶束内部烃核之中形成增溶现象，选用增溶剂应注意以下原则：增溶剂的种类，同系列的表面活性剂，作增溶剂时碳链越长，胶束烃核中心区容量越大，增溶量越大，表面活性剂的HLB值越大，增溶效率越高，HLB值一般介于15-18。确定增溶剂的用量，通过增溶相网确定。增溶剂的毒副作用，注意其毒性、刺激性，溶血等反应。增溶剂的使用方法，先将增溶剂与增溶质混合，必要时加入少量水，最好是完全溶解后，再与其他附加剂混合，使增溶量增加，若将增溶剂先溶于水再加增溶质不能达到预期的效果，例如用吐温80增溶棕榈酸维生素A。将吐温80先溶于水，再加入药物几乎不溶。当表面活性剂在水中达到一定浓度时将会自发形成胶束。药物被包裹于其中使溶解度增加。自动形成亲水基向外，疏水基向内的缔合体。溶液中胶团数量开始显著增加时，达到临界胶团浓度时，依据“相似相容”原理，即具有增溶作用。难溶于水的药物在水中的溶解度大大提高，处于非极性区而与水分子的接触减少，避免水解反应和氧化反应，稳定性也提高。许多药物如挥发油，脂溶性维生素，生物碱等用此方法提高溶解度[15]。
赵骏[16]等选用助溶剂葡甲胺，与美洛昔康生成分子复合物，增加药物溶解度。结果显示5℃和58℃时，美洛昔康在蒸馏水中溶解度分别为3.5μg/ml和4.5μg/ml，随着葡甲胺分子浓度的增加，美洛昔康的溶解度也随之线性增加，最大增溶浓度分别为28mg/ml和高于80mg/ml。美洛昔康为疏水难溶性药物，葡甲胺对美洛昔康有良好的增溶作用，增溶机理为两者以物质的量比 1:1形成易溶于水的分子复合物。
5.2. 助溶
助溶指在溶液中加入第3种物质以增加难溶性的药物溶解度方法。加入的第3种物质称助溶剂，一般是低分子化合物。助溶的机至主要是药物和小分子物质形成水溶性络合物、复合物、缔合物等，以增加药物在溶剂中溶解度的过程。常用的助溶剂有三大类，一类是某些有机酸及其钠盐，如苯甲酸、水杨酸，枸橼酸及其钠盐、比如呋哺西林溶解度较小药液浓度低，为了提高其溶解度，加入苯甲酸钠，溶解度大大提高[17]。
6. 环糊精包合技术
难溶性药物与环糊精形成包合物后，药物分子被包合于环糊精分子空腔中，由于药物分散度的提高和包合物良好的可润湿性，药物溶解度得以提高，其体外溶出特性和人体生物利用度也从而得到改善。
制备β-环糊精(β-CD)包合物常用的方法有，制备包合物的方法有饱和水溶 液法、超声法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、溶液搅拌法。目前最常用的方法有饱和溶液法和研磨法。
饱和水溶液法：将β-CD制成饱和水溶液, 加入客分子药物(水中不溶的，可用适当溶剂溶解后加入；生药中的挥发油，可将挥发油蒸馏液直接加入)，搅拌混合30分钟以上，冷藏、沉淀、过滤、洗涤、干燥即得。
研磨法：取β-CD加入2-5倍量水研匀,加入客分子药物，充分混合研磨成糊状，低温干燥后，适当洗涤再干燥即得。
Wei S C[18]等试验表明，鱼腥草素经β-CD包合后，其溶解度，稳定性等方面，均有较大改善，溶解度增大了11.4倍，溶出速率大大加快，而且鱼腥味明显降低，药物的生物利用度得到了有力提高。
Charoenchaitrakool等[19]将载有布洛芬的超临界CO2通过甲基-β-环糊精填充床来制备布洛芬-甲基-β-环糊精包合物，载药量可达 10.8%，由于包合物的无定形性和可润湿性的增加，在水中瞬间即可溶解，溶解速率常数是其简单粉末混合物的66倍 。
7. 微乳化技术
微乳(Micro emulsion, ME)是由水相、油相、表面活性剂与助表面活性剂以适当比例，形成的一种透明或半透明、低黏度、各向同性且热力学稳定的系统，油相粒径一般介于10-1000nm之间。微乳制备工艺简单，可以提高难溶性药物口服生物利用度，近几年来在药学上应用越来越广。
微乳的制备方法主要有：高压匀乳法、超声分散法、转相乳化法以及SolEmules法[20]。
高压乳匀法适用于亚微乳的工业化大生产。制法为：先将药物及乳化剂溶于水相或油相中，再将水相和油相分别加热至适宜的温度，高速搅拌先制成初乳，再应用两步高压(0.1-2KPa)乳匀机乳化，初乳在高压膨胀及高速冲击的双重作用下，短时间内加速到1000km/h的速率，极大的剪切力将初乳滴破碎为细分散的微乳。超声法分散操作比较简便，制法为：先将一定温度的油水两相及表面活性剂混合后搅拌制成初乳，初乳在一定功率的超声作用下分散为微乳。转相乳化法为先将乳化剂在油相中溶解或熔融，将预热的水相加入热油相中，边加边搅拌，随着水相的增加，体系逐渐转变成液晶，后转变成初乳，最后形成Ｏ/Ｗ乳剂，经均质化处理后即得到亚微乳。SolEmules技术率先由Müller等研发，适用于难溶性药物的微乳化制备。制法为：将难溶性药物以微粉或纳米晶体的形式加至空白乳剂中，在高压乳匀机的作用下，使药物晶体定位于油相。
中国药科大学姚静[21]等经处方筛选及相图研究确定(BL-9/正丁醇3:1)/油/水比例为 9:1:40的微乳处方；以二氢吡啶类药物为模型药物，测定其在微乳、胶束和油相中的溶解度及油(水分配系数；根据化学结构，采用计算机软件计算药物的特性参数，并结合模型药物的特性分析微乳增溶难溶性药物的机理。结果显示微乳对药物的增溶效果远大于油相和胶束，并随药物的脂溶性和空间结构的改变而变化。
8. 脂质体技术
脂质体是一种主要由磷脂双分子膜包裹水泡囊性的载体，脂质体是双分子类脂组成的封闭膜性微球，其结构类似于生物膜。脂质体可以将脂溶性药物包裹在泡囊疏水基团的夹层中，从而增加药物溶解度；同时，脂质体具有一定的靶向性，可以改变被包封药物的体内分布，提高药物治疗指数，降低药物毒性。因此，脂质体作为难溶性药物的载体显示了明显的优越性。
Crosasso等[22]采用薄膜分散法，将处方组成确定为PC(磷脂酰胆碱) 2PG(磷脂酰甘油酯)，其摩尔比为9∶1，制备紫杉醇脂质体，使紫杉酵溶解度达1.0～1.5mg·mL-1。El-Samaligy等[23]将难溶性脂肪肝治疗用药水飞蓟素制成脂质体给药系统，结果发现，卵磷脂固醇：硬脂酰胺：吐温20为9:1:1:0.5时，溶解度增加，药物吸收和渗透性达到最好。Yuan等[24]制备了PEG24000的槲皮素脂质体，抑制实体瘤实验结果显示，槲皮素在血浆中的半衰期( t1/2)长达2h，抑瘤效果显著提高，小鼠40d存活率达到40%，证明脂质体能够提高槲皮素溶解性，有效提高肿瘤组织生物利用度和抗肿瘤治疗效果。
9. 其他技术
9.1. 混合溶剂法
溶质可能在两种纯溶剂中均微溶，但在特定比例的混合溶剂中溶解度却显著增加即为潜溶，显著增加溶解度的复合溶剂为潜溶剂。药物在各种溶剂中的溶解度不同，对于水难溶性药物，向水中加入其它一种或几种与水互溶的溶液剂组成混合溶剂，使药物溶解度增加。常用潜溶剂有乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇、二甲基亚砜等。选用时应注意溶剂对人体毒性、刺激、吸收、疗效等方面的影响。比如配制苯巴比妥溶液可选用下述5种潜溶剂；30%以上乙醇溶液；35%以上丙二醇溶液；25%丙二醇与5%乙醇的水溶液；25%甘油与15%乙醇的水溶液；50%甘油与5%乙醇的水溶液。潜溶剂不同于增溶剂和助溶剂，它主要是使用混合溶媒，根据不同的溶剂对药物分子的不同结构具有特殊亲和力的原理，使药物在某一比例时达到最大溶解度。
9.2. 调整PH值法
调节溶液pH值而增加可解离的(弱)酸性或(弱)碱性药物的解离度是一种简单有效的常用增溶方法之一。对于弱酸性药物常用碱或有机胺与之成盐，如氢氧化钠、氢氧化钾，氨水，乙二胺、三乙醇胺等；对于弱碱性药物常用无机酸或有机酸等与之成盐，如盐酸，硫酸，磷酸、硝酸、枸橼酸、洒石酸、抗坏血酸等。同一种弱酸性或弱碱性药物用不同碱或酸成盐，其溶解度有很大的差别，增加溶解度的同时必须综合考虑其稳定性，毒性、刺激性。
9.3. 熔化吸附法
将水难溶性药物 TAS-301熔化吸附于多孔硅酸钙上，药物以无定形状态稳定存在。同药物晶体相比， TAS-301的体外溶出速率明显加快，狗口服胶囊剂后，Cmax和 AUC显著提高。此法可用于改善水难溶性药物的溶解度和生物利用度，而且不需要溶剂，还可利用挤压机连续操作制备无定型药物[25]。
9.4. 与亲水性聚合物干法制粒
将水难溶性药物和亲水性聚合物混合干法制粒，在溶解过程中通过药物分子周围的亲水性聚合物微环境所形成的局部表面活性作用可以加速药物的溶解。
Mitchell等[26]采用此法对奈普生、尼非地平和卡巴咪嗪进行了研究，干法制粒后的药物粒子比单纯药物和药物与 HPMC的简单混合物的溶解速度都快。此法提供了一种简单、快速、可规模化地进行难溶性药物制剂研究的方法。
9.5. 制备电纺多组分复合纳米纤维
余灯广[27]等以75％(体积比)的乙醇水溶液为溶剂，将聚乙烯吡咯烷酮PVP K30、十二烷基硫酸钠(SDS)、阿魏酸(FA)按质量比30:1:10 w/v%配成共溶纺丝液，采用电纺工艺制备出多组分复合纳米纤维。场扫描电镜观察表明纤维膜具有立体三维连续网状结构，纤维结构均一、表面光滑，96%纤维直径在140-280nm之间。X射线晶体衍射和差示扫描量热结果表明FA和SDS能以分子状态高度复合分散于PVP纤维基材中，衰减全反射红外扫描结果表明SDS、FA、PVP之间能够通过氢键、静电吸引、疏水性能发生相互作用而复合。体外溶出与透膜结果表明复合纳米纤维具有改善药物溶出特征、促进药物透膜吸收的功能。
9.6. 介孔硅材料技术
介孔硅材料近年来被广泛应用于药物输送领域。这种材料表面多孔、比表面积可观，可以贮存药物并保持药物的无定形态，因而非常适合于装载水难溶性药物，以提高溶解性与稳定性[28]。
10 结束语
随着越来越多的难溶性化学药物以及生物大分子被应用于治疗疾病，难溶性药物的增溶技术也越来越被重视，并取得了一系列进展，但是依然面临很多问题。如何应用现有技术和设备，提高难溶性药物的生物利用度，也成为将来药物学研究的一个重要方向。
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